相传起源于神农氏，在东汉时期集结整理成书的《神农本草经》中，最早明确记载了植物常山有治疟的功效。而此次诺贝尔生理医学奖获得者屠呦呦从黄花蒿中发现抗疟有效提取物，则是受到《肘后备急方》“青蒿一握，以水二升漬，绞取汁，尽服之”的启发。
在发现青蒿素以前古人如何对治疟疾？
中国传统医学认为疟疾也分不同种类，除传统病症的疟疾，还有寒虐、温虐、瘅虐之分。乾隆年间由太医吴谦修编的汉医丛书《医宗金鉴》中，记录了“柴胡截疟饮”一方。该方以小柴胡汤和解表里，导邪外出；常山、槟榔祛邪截疟；配合乌梅生津和胃，以减轻常山致吐的副作用。
而针对寒多热少的寒虐，则有出自于《伤寒论》的“柴胡桂姜汤”。方子以柴胡、黄芩和解表里，桂枝、干姜、甘草温阳达邪，天花粉、牡蛎散结软坚，可加蜀漆或常山祛邪截疟。此外，“何人饮”、“达原饮”、“截疟散”也是中国古代医家较为常用的药方。
世界各地医生的努力仍然没有减少疟疾的肆虐。不论在中国还是其他国家，只要当地气候潮湿炎热，疟疾就时常发作。疟疾不仅种类繁多，且痊愈后病人身体并不产生抗体可以免疫，重复感染疟疾让人们一步步走向死亡。
传教士向康熙献上金鸡纳树
但丁在《神曲·地狱篇》中借助疟疾将恐惧描绘得活灵活现：犹如患三日疟的人临近寒颤发作时/指甲已经发白/只要一看阴凉儿就浑身打战/我听到他对我说的话时就变得这样/但是羞耻心向我发出他的威胁/这羞耻心使仆人在英明的主人面前变得勇敢。
16世纪开始，随着新航路开辟，欧洲国家纷纷踏上殖民扩张的进程，当他们脚踩上陌生的热带土地时，首先就要面对疟疾的爪牙。1630年，秘鲁总督钦琼伯爵的妻子在利马逗留时患上疟疾，药石罔效，眼看就要客死异乡。幸运的是，伯爵妻子的保健医生当地的印第安土著会用一种树皮治疗疟疾，当地人称之为“生命之树”。用该树树皮熬药汤后，伯爵夫人最终痊愈。该树后被命名为金鸡纳树（a）。
在发现青蒿素以前古人如何对治疟疾？
康熙帝也曾受益于此，1693年康熙患疟疾久治不愈，传教士献上金鸡纳树提炼出的药物，康熙很快被治愈。由此金鸡纳树的特效药也在中国传播开来。《本草纲目拾遗》中记录“……治疟。澳番（指澳门葡人）相传。不论何疟，用金鸡勒……一服即愈”。
但金鸡纳树并非根本良药。一是因为种植难度，金鸡纳树对生长环境要求极高，不可能普遍栽种；二则是金鸡纳树本身有着严重的副作用，病人容易出现腹泻、哮喘、耳鸣、急性溶血。即使治愈了疟疾，它可能会给病人带来比疟疾更致命的副作用。
虽然后有法国医生ier和u在1820年提纯出了树皮中的有效抗疟成分——奎宁，但人们依然在探究疟疾的根本发病原因。
1717年，意大利医生乔瓦尼·冯里亚·兰锡西最先指出，疟疾总是流行在蚊子繁多的潮湿沼泽地区，而在排水之后就会一度绝迹，这一现象表明，致病的毒性也许就是蚊子传播的。1888年，法国军医拉佛朗在非洲疟疾患者血液的红细胞中发现疟原虫。1897年，英国生物学家罗斯（ronaldross）在印度发现按蚊体内疟原虫的合子，并阐明了人体内与蚊体内疟原虫的发育史以及疟疾的传播方式，罗斯因此获得1902年的诺贝尔生理学或医学奖。
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