不久之后，太宗怀疑晋王李治仁弱，便对长孙无忌说：“你劝我立稚奴为太子，然而稚奴懦弱，恐怕不能守住国家，怎么办？吴王李恪英武果敢很像我，我想立他为太子，怎么样？”长孙无忌坚持抗争，认为不可以。太宗说：“你是因为吴王不是你的外甥，所以才反对吗？”长孙无忌说：“太子仁慈厚道，是可以守成的君主；太子的位置这么重要，怎么能随便改变？希望陛下深思熟虑。”太宗这才打消了念头。太宗对李恪说：“父与子虽然是最亲近的，但是如果儿子有罪，国家的法度也是不能以徇私的。汉武帝已经确立汉昭帝，燕王刘旦不服气，私下图谋不法的事情，霍光凭借诏书就可以将他诛杀。你做为人臣，不可以不以之为诫。”这段话在《贞观政要》上的记载是贞观十一年，因此时间上存在争议，未知太宗此言的背景，但是从现存史书记载观之，长孙无忌从此之后，深为记恨李恪。
李恪时为高宗李治在世最为年长的兄长，授开府仪同三司，官拜司空，并被授予梁州都督的官职。不久之后，又被改封为都督安随温沔复五州诸军事安州刺史，加授太子太师。
因高阳公主告房遗直对自己无理，从而引发了初唐时期最大的一桩政治冤案。房遗爱为活命想效法纥干承基，遂长孙无忌心意而诬告李恪谋反，致其遇害，根据墓志记载：永徽四年二月初二，李恪在长安宫禁之内被缢杀，年约三十四岁。有子四人，李仁、李玮、李琨、李璄皆未成年，全部流放岭表，有女亦四人，现已知第四女信安县主被罚守献陵。
据《资治通鉴》记载，案发后，高宗召见房遗爱：“我与你是亲戚，为什么要谋反？”房遗爱则回答道：“我包藏祸心，罪该万死，但是我告发吴王李恪是希望赎罪。贞观年间，纥干承基、游文芝一起与侯君集、刘兰共同谋反，后来承基告发侯君集、游文芝和刘兰，自己得以保全首级并得到了官爵。”李治闻言便直接回了一句：“你承受了尚公主的尊荣，怎么能与承基相比？现在告发李恪谋反已经太晚了。”高宗于是哭着对侍臣说：“荆王是我的叔父，吴王是我的兄长，我想赦免他们的死罪，可以吗？”兵部尚书崔敦礼说：“过去周公诛除管叔蔡叔，汉景帝平七国之乱，然后是汉昭帝的时候，燕王刘旦和鄂邑长公主谋逆，都以国家法度处以应有的刑罚，这些前事都不远，陛下怎么能改动法律就为了施舍恩情呢？”高宗于是放弃了求情。
李恪在临死前，怒骂长孙无忌弄权，如果祖先宗庙有灵，他的家族离覆灭不远，此事，亦被后世认为是长孙无忌应有此报。在长孙无忌获罪之后，李恪被唐王朝追封为郁林郡王，并得以立庙祭祀，任命河间王李孝恭的孙子李荣为郁林县侯来作为李恪的继承人。李恪在获罪赐死后，墓志记载唐王朝特别优待以国公之礼将其下葬，可见李恪在被赐死时已被废为庶人，也就是说，其皇族的身份在当时被剥夺。
中宗复辟，恢复大唐，为了振兴李唐皇族，就在这一年，中宗大量封爵皇族，李恪长子李仁被封为正一品的“成王”。与李恪同时获罪的荆王李元景，得以追复爵位与封地，次年，李恪之孙、李琨次子李祗被封为“嗣吴王”，李恪被追赠司空、并重新以亲王礼改葬，而他的亲王爵位和封地被恢复，至此，李恪才被彻底的昭雪平反。
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