同年（前323年），楚国为了迫使魏国依附楚国，要废立魏的太子嗣，送立流亡在楚的魏公子高为太子，派昭阳打败魏军于襄陵，取得了八个邑。一说楚魏襄陵之战的魏军主将即公孙衍；另一说同时齐军也伐魏，公孙衍在承匡不敌齐军。这时韩国也趁机攻打魏国，公孙衍派人说服其退兵。
至此，五国君主虽互相称王，但是合纵抗秦的初衷却没有达成。
魏惠王后元十三年（前322年），魏惠王由于惠施、公孙衍合纵策略的失败，不得不改用张仪的连横策略，改任张仪为魏国相邦。张仪把惠施逐走。
此时张仪实际上并相秦、魏，从而进一步推行他的连横策略，“欲令魏先事秦而诸侯效之”。魏惠王却不肯听张仪而专一“事秦”，反而兼用公孙衍为将，欲牵制平衡朝中的合纵连横势力。秦王得知后，怒而攻取魏的曲沃（今山西闻喜东北）、平周（今山西介休西），迫使魏国屈服。张仪的同党史举谗害公孙衍，公孙衍设计逐走了他。
魏惠王后元十四年（前321年），齐国约结燕、赵、楚孤立魏国，因公孙衍的离间而失败。
魏惠王后元十五年（前320年），秦国假道韩、魏向齐国进攻，齐威王派匡章应战，结果齐军大胜，秦军大败，是为桑丘之战。这次战役使张仪“以秦韩与魏之势伐齐”的行动受到挫折，使公孙衍合纵的策略得以开展。
魏惠王后元十六年（前319年），由于齐、楚两国要求驱逐张仪，加上魏国也派出使者到楚、赵、燕等国游说，争取合纵，于是张仪回秦，惠施回魏，公孙衍升任魏国相国。
同年（前319年）稍后，魏惠王去世。继位的魏襄王期望通过合纵，夺回被秦国侵占的河西、河东之地。
公孙衍出任魏国相邦之后，再度出使齐国，说服诸国与魏国合纵抗秦。魏襄王元年（前318年），魏、赵、韩、燕、楚五国便推举楚怀王为纵长，发动“五国攻秦”。
除东方各国外，公孙衍还将秦国西方的小国义渠，也拉进了合纵伐秦同盟。公孙衍告诉义渠君，秦国和东方各国交战时，就会奉上重礼讨好义渠。与各国和平时，就会掠夺义渠。他希望义渠国君警惕这一点，不要被秦国所蒙蔽。后来，五国伐秦时，秦惠文王献上“文绣千匹、好女百人”与义渠修好。义渠君果如公孙衍所言，趁机发兵攻打秦国，在李帛大破秦军。
这一次虽然名为五国攻秦，但实际在函谷关一路先行与秦国交战的，只有韩、赵、魏三国。秦出兵反击，结果联军战败，魏国有半数伤亡，损失惨重。魏国因此转而向秦国请求讲和，于是五国纷纷退兵。
次年，即魏襄王二年（前317年），秦国派樗里疾乘胜攻打韩国，在修鱼击败韩、赵联军，斩首八万余，同时齐国也与宋国一起也进攻魏国，在观泽（一作观津）击败魏、赵联军。“五国伐秦”宣告失败。
魏襄王二年（前317年），公孙衍发动五国合纵攻秦失败后，魏襄王为争取齐国支持，重用客卿田需。田需与公孙衍不和。当时公孙衍与大臣张寿有宿怨，田需就暗中刺杀了张寿，让魏襄王以为是公孙衍所为，责备公孙衍。
魏襄王因听信田需的谗言，不再信任公孙衍。于是公孙衍只能离开魏国、准备到韩国去。临行前，他说服魏襄王请齐国公子田文（孟尝君）来魏国当相邦，随后自己去韩国当了相邦。这样，公孙衍为韩国相邦，田文为魏国相邦，而且取得齐国国相田婴的支持，合纵的形势又好转了。公孙衍可说是合纵的首创者，田文是公孙衍的合作者和继任者，就是从参与这次合纵开始的。但是这次合纵却没有取得什么成就。
韩宣惠王十八年（魏襄王四年，前315年），秦向韩的中原地区进攻，战于浊泽（一作浊潢，今河南长葛西北）。主张和秦连横的韩国大臣公仲朋，建议割地讲和，与秦国一起伐楚。楚怀王听到这个消息，则听从谋士陈轸的建议，佯装出兵救韩。韩王信以为真，取消了入秦求和的计划。秦王大怒，下令向韩国发起更加猛烈的进攻。两军相持一年多，至韩宣惠王十九年（魏襄王五年，前314年），楚的救兵不到，秦大败韩军于岸门（今河南许昌西北，正当浊泽西南）。这是公孙衍合纵的又一次大败，打得他临阵逃走了。
在岸门之战后，公孙衍合纵的战略受挫。魏襄王五年（前314年），秦国攻取魏的焦和曲沃，迫使韩魏向其屈服，韩国把太子仓入质于秦。次年，魏秦会盟，魏襄王按照秦惠文王的意见，立了亲秦的公子政为太子。于是张仪所主持的秦和韩、魏连横的形势再度出现，张仪“以秦、韩与魏之势伐齐、楚”的策略就再度推行。
在韩国放弃合纵后，公孙衍不得不回到魏国，继续担任魏将。这时魏国的相国是田需，与公孙衍有宿怨，而魏襄王再次兼用两位大臣。于是田需派苏代劝说魏襄王信重田需，提防田文、公孙衍。公孙衍则派季子（苏秦）给自己说情，劝魏襄王弃用田需。
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