归途中，张骞为避开匈奴势力，改变了行军路线。计划走塔里木盆地南部，昆仑山北麓的“南道”，从莎车，经于阗（今和田）、鄯善（今若羌），通过青海羌人地区后归汉。但出乎意料，羌人也已沦为匈奴的附庸，张骞等人再次被匈奴骑兵所俘，又扣留了一年多。
元朔三年（前126年）初，匈奴为争夺王位发生内乱，张骞趁机和堂邑父逃回长安。从武帝建元二年（前139年）出发，至元朔三年（前126年）归汉，共历十三年。出发时是一百多人，回来时仅剩下张骞和堂邑父二人。
张骞这次远征，未能达到同大月氏建立联盟，以夹攻匈奴的目的，但产生的实际影响和所起的历史作用是巨大的成功。秦始皇北却戎狄，筑长城，以护中原，但其西界不过临洮，玉门之外的广阔的西域，尚为中国政治文化势力所不及。张骞第一次通使西域，使中国的影响直达葱岭以西。自此，不仅西域同内地的联系日益加强，而且中国同中亚、西亚，以至南欧的直接交往也建立和密切起来，此诚之谓“凿空”。
张骞第一次出使西域，不仅是一次极为艰险的外交旅行，同时也是一次卓有成效的科学考察。张骞对广阔的西域进行了实地的调查研究工作，不仅亲自访问了西域各国和中亚的大宛、康居、大月氏和大夏诸国，而且从这些地方又初步了解到乌孙（巴尔喀什湖以南和伊犁河流域）、奄蔡（里海、咸海以北）、安息（即波斯，今伊朗）、条支（又称大食，今伊拉克一带）、身毒（又名天竺，即印度）等国的许多情况。回长安后，张骞将其见闻，向汉武帝作了详细报告，对葱岭东西、中亚、西亚，以至安息、印度诸国的位置、特产、人口、城市、兵力等，都作了说明。这个报告的基本内容为司马迁在《史记·大宛列传》中保存下来。这是中国和世界上对于这些地区第一次最详实可靠的记载，是世界上研究上述地区和国家的古地理和历史的最珍贵的资料。
汉武帝对张骞这次出使西域的成果，非常满意，特封张骞为太中大夫，授堂邑父为“奉使君”，以表彰他们的功绩。
元朔六年（公元前123年），因出使西域，抗击匈奴，功勋卓着，汉武帝刘彻取“博广瞻望”之意，封张骞为博望侯（今河南省方城县博望镇）。
元狩四年（前119年），在失去河西走廊后，匈奴向西北退却，依靠西域诸国的人力、物力，与西汉对抗。汉武帝再任张骞为中郎将，率300多名随员，携带金币丝帛等财物数千巨万，牛羊万头，第二次出使西域。此行的目的，一是招与匈奴有矛盾的乌孙东归故地，以断匈奴右臂；二是宣扬国威，劝说西域诸国与汉联合，使之成为汉王朝之外臣。张骞到达乌孙时，恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙东归的目的。不过，张骞的副使则分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了相互间的了解。张骞一行携乌孙使者数十人于元鼎二年（前115年）返抵长安。
张骞两次出使西域，促进了中西经济文化交流。此后，汉朝和西域各国经常互派使者，大者数百，少者百余人。促进了双方贸易的发展，形成了“商胡贩客，日款于塞下”的景象。但是，处于西域东端的楼兰、姑师（后称车师）仍在匈奴的控制之下，他们在匈奴的挑唆下，经常出兵攻杀汉朝使者，劫掠商旅财物，成为汉通往西域的严重障碍。为确保西域通道，汉将赵破奴、王恢于元封三年（前108年）率700轻骑突袭楼兰，后赵破奴又率军数万击破姑师，并在酒泉至玉门关一线设立亭障，作为供应粮草的驿站和防守的哨所。
元鼎二年（前115年）随张骞至长安的乌孙使者回国，报告汉王朝的强盛后，增强了乌孙王昆莫对汉王朝的信任。他再次派使者到长安，表示愿得尚汉公主，为昆弟，请求与汉和亲。元封六年（前105年），汉武帝把江都王刘建之女细君作为公主嫁给昆莫，并赐乘舆服御物，为备官属宦官侍御数百人。细君死后，汉王朝又将楚王刘戊之女解忧公主嫁给乌孙王岑陬。这两次和亲，对于巩固汉与乌孙的友好关系，使乌孙成为汉在西方牵制匈奴的一支重要力量，以及发展双方经济、文化交流等，都起到了积极作用。
为了打破匈奴对大宛的控制并获得大宛的汗血马，汉武帝还于太初元年（前104年）和太初三年（前102年）两次派贰师将军李广利西征大宛，迫使大宛进贡良马几十匹，中马以下牡牝三千余匹。沿途中亚各国听说汉军征服了大宛国，无不大受震动。各国王公贵族纷纷派遣子侄跟随汉军回到中原，他们为汉武帝呈上贡品，并留在汉朝作为人质，表示对汉武帝的效忠。至此，张骞定下的用外交手段和贸易来扩张汉王朝在中亚影响力的策略取得了成功。此后，汉政府在楼兰、渠犁（今新疆塔里木河北）和轮台（今新疆库车县东）驻兵屯垦，置校尉。这是汉在西域最早设立的军事和行政机构，为后来设西域都护创造了条件。
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