第二年（前71年）冬，匈奴再袭乌孙，遇大雪，生还者不及十分之一，再加乌孙、乌桓与丁令的乘势攻击，国人亡十分之三，畜亡十分之五，国力大为削弱。不久，汉军三千骑击匈，捕得几千匈奴人而还，匈奴亦不敢报复，而且更向往与汉和不是战了。
神爵二年（前60年），统治西域的日逐王先贤掸与新任单于握衍朐鞮素有矛盾，关系不睦，带着数万人投降汉朝。日逐王被封为归德侯。
甘露三年（前51年），呼韩邪单于亲往帝都长安，赞谒称臣做北藩，“匈奴款塞、单于来朝”成为宣帝朝的一大盛事。
单于朝礼完毕之后，汉朝派使者引导单于先行，住在长平。宣帝从甘泉宫到了池阳宫，登上长平山坡，诏令单于不要来拜谒，而左、右当户那些大臣都被允许列队参见，还有各蛮夷部落的首领王侯有几万人，都在渭桥下夹道排列，迎接宣帝。宣帝登上渭桥，人们都山呼万岁。
西域历来是汉匈的第二战场。西域本匈奴势力范围，匈奴置僮仆都尉驻扎在焉耆一带，管辖西域诸国。汉武帝通西域、败匈奴、伐大宛后，声威亦远震此地，汉使往来不绝，并屯田渠犁。汉匈遂在西域形成了拉锯战，你来我往，此消彼长，情形至为复杂。武帝后期，因击匈失利和诏罢轮台之戍，汉势有所减弱，昭帝时，霍光遣傅介子计斩楼兰王，汉朝对西域的影响又有所加强。到了宣帝初年，汉匈仍以天山为界，南为汉朝势力范围，北则为匈奴。
汉昭帝末期，匈奴派使者到乌孙国，想得到远嫁乌孙的解忧公主，又攻打乌孙国，攻取了车延、恶师等地。公主上书汉天子求救，汉朝把这事下交给公卿大臣们商议，没能决定怎么办。这时，汉昭帝驾崩，宣帝继位，乌孙国首领昆弥又上书汉天子，说：“我们接连被匈奴侵伐削弱，我愿意把国中一半的精兵共有五万人马都拿出来，尽全力反击匈奴，希望汉天子派兵，救救公主。”
七月，宣帝动员与选派关东轻车锐卒，挑选各郡国位在三百石的强健而谙于骑射的吏员，都从军西征。命田广明、赵充国、田顺、范明友、韩增为五将军，发兵十五万骑，校尉常惠持符节指挥乌孙兵，出击匈奴。最后俘获了单于的父辈及嫂辈、居次、名王、犁污都尉、千长、将军以下三万九千多人，抢得马、牛、羊、驴、骡、骆驼共七十多万头，匈奴部队连死带伤而减去的人数以及因远途迁徙而死亡的牲畜不可胜数，匈奴因此衰败损耗。
本始二年大捷后，常惠被派再返乌孙，赏赐其有功人员。因龟兹（西域一大国）曾杀汉屯田校尉赖丹，回国途中，常惠征调西域诸国5万人马，往攻龟兹，迫其国王谢罪并交出凶手姑翼，即斩杀之。
车师属于北道，为匈奴控制，对汉朝不敬。宣帝亲政的第一年（地节二年，前68年），即遣屯田渠犁的郑吉，发附近西域诸国兵1万余及屯田1500汉兵，往讨车师，击破降服之。匈奴派兵来战，郑吉领兵迎击，两军遭遇，匈奴竟害怕退去。后来，郑吉派遣300汉兵屯驻车师。
不久，南道的莎车王弟呼屠征杀了亲汉国王万年与汉使奚充国，自立为王，并煽动南道诸国叛离汉朝，南道因此阻断不通。当时郑吉还在北道，恰奉宣帝派遣冯奉世正出使大宛途中。冯奉世果断行动，征发西域诸国兵余，进攻莎车，打下了都城，平定了南道，并把惊惧自杀的呼屠徵首级，一路传送到长安。此乃宣帝元康元年（前65年）的事。冯奉世之后到了大宛国，国王对他尤其礼敬，因此还得到该国名马“象龙”，带回了长安
神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸带着数万人投降汉朝，宣帝特派郑吉，发渠犁、龟兹诸国兵5万，前往迎降，一直护送至京师长安，路上有逃亡者，即斩杀。郑吉破车师，降日逐王，声威大震西域，宣帝乃拜之为西域都护，封安远侯，兼护车师以西北道诸国。郑吉遂在西域中心，设置幕府，修筑乌垒城，距阳关2700余里，统领天山南北，汉朝号令得以正式颁行于辽阔西域。
西域都护的设置，不仅是汉王朝，更是华夏史上一个划时代的大事件。自张骞之后，七十余载汉匈相争，直至匈奴日逐王归降之际，随着西域都护的设立，西域广袤地域正式归汉朝管辖。
西陲之羌，盘踞青、陇，民风剽悍，勇猛好战，策应匈奴，扰我边疆。
汉宣帝神爵元年(公元前61年)宣帝派赵充国率军人，月用粮食19.96余万斛，盐1693斛，草25万余石,攻打西羌。不足1年，作战花费已达40亿钱，汉宣帝不得不动用帝室资财给以补充。后采取先打击先零部、招抚其他诸部方略，并实行屯田困敌的后勤策略，西羌诸部才于次年归汉。
在赵充国的讨伐下，羌乱两年完全平定，因置金城属国安置降羌，也就是西域都护设立的那一年。
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