崇祯皇帝面对的不仅是后金的对线，还有各地的农民起义军。
陕西三边总督杨鹤对农民军剿抚并用，部分农民军流动至山西。十二月，加派“辽饷”153万余两，合原加派“辽饷”共计680万余两。
崇祯四年正月，赈济陕西灾民，定议对农民军实行以抚为主的政策。
崇祯六年，农民军大批度过黄河，进入河南地区。
崇祯七年正月，以陈奇瑜为五省总督，主持围剿河南、陕西等处农民军。
崇祯八年正月，农民军克凤阳，掘皇陵。张献忠的军队进攻明皇陵所在地安徽凤阳，用了不到一天的时间，将凤阳驻守的两万官军击败。
官军失败后，当时的总漕杨一鹏不愿投降，又召集人马，率领两千多士兵前去抵抗。但是这两千士兵都是临时召集的老百姓，根本不会作战，因此和张献忠的军队一触即溃，四散奔逃。
当时的凤阳没有高大的城墙，因此张献忠的军队很快就占领了凤阳。张献忠的军队占领了凤阳之后，开始向凤阳城南七公里处的明皇陵进发。
明皇陵是埋葬明太祖朱元璋父母和兄长的地方，占地两万多亩，明皇陵的地上建筑还保存完好。
结果张献忠的军队在那里大肆破坏，史料称“贼焚皇陵，楼殿为烬。燔松三十万株，杀守陵太监六十人，纵高墙罪宗百余人”。
也就是说张献忠的军队将明皇陵的地上建筑，比如亭台楼阁等一把火烧为灰烬，而且将明皇陵附近的三十万株松树也烧了。
而且还杀死了看守皇陵的六十个太监，此外还将被关押在那里的一百多皇族子弟给释放了。
当时的中都（凤阳是明朝的中都）留守朱国忠，面对攻进城里的张献忠军队，英勇抵抗，和敌人展开了巷战。
朱国忠亲自斩杀了二十七个敌人，最后力竭而死。指挥包文达在和敌人作战的过程中肋部中了箭，被敌人追上擒获。
敌人命令包文达脱甲投降，但是包文达不但不投降，反而怒骂敌人。惹恼了敌人，被敌人砍断了左手臂，割走了脑袋。
战斗结束后，张献忠军队的首领“扫地王”和“太平王”进入凤阳府知府大堂。
凤阳知府颜容暄为了活命，穿着囚犯的衣服躲在凤阳府的大牢里面。结果还是被认出来，后来被用棍子打死了。
此后“扫地王”等人又处死了凤阳府的推官万文英等六人，还处死武官四十一人，其余“士民被杀者数万，剖孕妇，注婴儿于槊，燔公私邸舍二万二千六百五十余间。”
做完这一切之后，张献忠的军队在凤阳公开“恣掠三日”。不久明朝凤阳总兵杨御藩，带领三千人马来支援。
南京方面的援兵也向凤阳集结，张献忠的军队才离开了凤阳，向庐州进发而去。
后来明皇陵被焚烧的消息传到了京城，崇祯皇帝得知此事后，痛不欲生。
在太庙穿着丧服放声痛哭，因为他觉得自己愧对列祖列宗。为了泄愤，崇祯将凤阳巡抚和巡按御史全部处死，但是已经为之晚矣。
崇祯八年五月，高迎祥汇合多支农民起义军，向西安发动进攻，逼得明朝三边总督兼五省总督洪承畴只能据城死守。
高迎祥攻城不下，转攻他处，在此期间，率部成功诱杀了明朝悍将曹文诏。
崇祯九年一月，高迎祥率部从河南杀奔南直隶，直奔明朝江南统治区的核心地带。
高迎祥先后拿下庐州、和州等地，然后围攻滁州，如果让他拿下滁州，他就可以觊觎南京了。
这条进攻路线，基本是按照当初明太祖朱元璋夺取南京的路线来走。朱元璋就是以滁州跟和州为根据地，找准机会拿下了南京。
高迎祥或许就是在效仿朱元璋，如果拿下南京，农民起义军不但能摆脱明军的围剿，还有机会正式搞割据了。
但高迎祥在滁州城下遇到了一个狠人卢象升。
当时，卢象升奉命跟洪承畴分区域剿匪，“总督洪承畴办西北，象升办东南。”滁州和南京都是他的防区。
象升知道滁州丢失后的危害，因此，率部拼死援救。跟高迎祥在滁州城下展开了一场大战，高迎祥部大败。
一战打破了高迎祥想拿下滁州，进而渡江南下，攻取南京割据的幻想。
随后，高迎祥转战河南、湖广，被卢象升率部追杀，高迎祥毫无还手之力。
崇祯九年，高迎祥和张献忠在四川会师后，自信心大涨，将目标对准了关中，准备突袭西安。
高迎祥采取了当年魏延的子午谷奇谋之际，那就是从小道快速突袭。众所周知，从关中进入到渭河平原之地，有好几条道路，但子午谷无疑是最快的。
如果子午道能够偷袭成功，的确可以达到如神兵天降，到时候明朝的部队都会因此惊慌失措。
如果高迎祥能够成功占领西安，那么，可惜没有如果。
当时，高迎祥带着他的大部队挺进子午谷。虽然子午道相对于其它几条道要短，但子午谷的山路漫长，道路崎岖，悬崖绝壁，栈道无数。
高迎祥的大部队几万人，在子午谷中行进了很多天，都没能走出去。军队的粮食，也已经全部吃光。
又赶上了天降大雨，高迎祥的部队疲惫不堪。相反，明军孙传庭知道高迎祥要走这条道，于是一早就在此地设下埋伏，等着高迎祥自投罗网。
一边是疲惫不堪，部队早就没了战斗力。一边是以逸待劳，占据有利地势，最后谁输谁赢？
答案不言而喻，高迎祥惨败被俘，被俘到北京的高迎祥死的很惨。高迎祥被处决后，他的残部被刘宗敏继承。
高迎祥之所以会失败，主要是因为子午谷特殊的地形决定的。子午谷虽然有奇谋，但风险极大。据说高迎祥大骂，“杀千刀的魏延！”
高迎祥兵败，被俘而死。张献忠、罗汝才部进入四川，攻克州、县。
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