咸丰十一年(1861年)七月十六日，咸丰帝病重，传谕:"皇长子御名现立为皇太子，着派载垣、端华、景寿、肃顺、穆荫、匡源、杜翰、焦佑瀛尽心辅弼，赞襄一切政务。"赞襄，本意是协助、帮助出谋划策与具体办理， 史称"顾命八大臣"。 不久之后，咸丰帝驾崩。
咸丰帝驾崩后，皇后无嗣，皇子载淳即位，肃顺深知那拉氏所潜在的政治危险。肃顺以"抑西扬东"的策略，给两宫皇太后相继加封号，而且在礼仪封号上对那拉氏进行贬抑，从而使那拉氏对东宫钮枯禄心怀猜忌。御前大臣载垣、肃顺等八大臣与新皇帝载淳的生母皇太后叶赫那拉氏(即慈禧太后)产生严重矛盾，叶赫那拉氏乃鼓动咸丰帝皇后钮祜禄氏(即慈安太后)与八大臣争权，授意御史董元醇上朝奏请由皇太后垂帘听政，随即遭到八大臣抵制。 另一方面，宗族中比较最近的恭亲王奕?与咸丰朝顾命大臣僧格林沁和军机大臣文祥等人被排斥在最高权力之外，亦极为不满。于是叶赫那拉氏与奕?等人联合，发动政变，史称"辛酉政变"。
咸丰十一年(1861年)十月二日夜，肃顺在护送咸丰帝梓宫回京途中，于密云被捕，随后下狱。不久后被斩于菜市口，年四十五。 史称"祺祥政变"。肃顺被杀后，郭嵩焘、曾国藩等扼腕叹息。曾国藩惨然曰:"此冤狱也，自坏长城矣。" 曾国藩深知京城之中能识大体之士除肃顺外，几无他人，恐清政府使用汉人的政策再有波折，如此不仅太平天国起义难以平定，自身亦有被人陷害之危。
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