嘉靖三年三月，杨廷和辞官归里，大礼议再度兴起。
六月，杨慎同三十六人上《乞赐罢归疏》辞职，不愿与张璁、桂萼等“无耻小人”同列共事。
七月十五日朝会集议时，张璁斥责廷臣欺君，吏部尚书何孟春责难张璁，群情汹汹。
罢朝后，何孟春率百官力争，杨慎激动地说。
“国家养士百五十年，仗义死节，正在今日！”
并约集同年进士检讨王元正、给事中张翀等人在金水桥南，称要共同抨击不和张璁据理力争的人。
何孟春、金献民等人奔走相告，于是二百二十九人到左顺门前候旨，从早上到中午都不退去。
世宗大怒，将带头八人下诏狱。
杨慎和王元正在金水桥、左顺门一带大哭，抗议非法逮捕朝臣，声彻宫廷。
世宗便下令逮捕五品以下的官员如杨慎等一百三十四人入诏狱，加以廷杖。
杨慎于七月十五被捕，十七日被廷杖一次，死而复苏，隔十日，再廷杖一次，几乎死去，好在云璃在此时出手稳住了他的伤势，才保住了他的一条命，不久后他就被充军云南永昌卫。
杨廷和在武宗驾崩、世宗未至时，曾总揽朝政共三十七日，他裁撤许多冒滥军功的官员。
至杨慎被贬后，被裁撤的挟怨者招募了一些亡命之徒在路上埋伏，要伺机杀害杨慎。
杨慎知道后，一路小心防备，到临清县时这些人才散去。
他扶病上路，骑马走了近万里，非常疲惫，等抵达永昌卫时，险些无法病愈。
杨慎在放逐滇南漫长的三十多年流放生活中，并未因环境恶劣而消极颓废。
他不仅寄情山水，而且悉心着述，为白族修史。
每到一处，往往借咏边塞奇花异草，抒发政治热情。
他在《南枝曲》中，以生在“穷山绝域”而“绝世独立”、自放清香的老梅自喻。
在《山茶花》中，盛赞山茶花不畏严寒，“绿叶红英斗雪开”的傲然风骨。
在咏物之中，寄寓着自己正直的人格和理想。
杨慎在放逐期间，仍然关心人民疾苦，不忘国事。
如当他发现昆明一带豪绅以修治海口为名，勾结地方官吏强占民田，化公为私，敛财肥己，坑害百姓时，不仅正义凛然地写了《海门行》《后海门行》等诗痛加抨击，还专门写信给云南巡抚赵剑门，力言此役是两三个投闲置散的武官想要谋取利益而倡导的，请求制止如此劳民伤财的所谓水利工程。
嘉靖五年杨慎又返回永昌。
听说寻甸的安铨、武定的凤朝文作乱，便率领家僮和步兵一百多人，快速赶到木密所，与副使张峩用计平凤朝文起事。
嘉靖八年，杨廷和在新都去世，享年七十一岁。
杨慎请求巡抚欧阳重替他请命回乡葬父，获准后赶回新都治丧。
此后，或暂回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官员善待。
嘉靖十七年十一月，礼科给事中顾存仁上疏，请求赦免杨慎等因议礼被贬谪戍边的大臣。
世宗厌恶他，下令将他廷杖六十下，并贬其为庶民。
冬天，杨慎与安磐、余承勋、杨仲琼游峨眉、嘉州、洪雅、夹江诸处，杨慎有《归云阁》等诗记录，又在峨眉山撰书《峨眉山寺联》、在洪雅瓦屋山题书“与造物游”四个大字。
世宗因大礼议的缘故，对杨廷和、杨慎父子极其愤恨，常常问及杨慎近况，大臣则回答杨慎“老病”，世宗才稍觉宽慰。
杨慎听闻此事，更加放浪形骸。
常纵酒自娱，游历名胜。
整个世宗朝一共有六次大赦，杨慎最终还是没能回到家乡，按明律年满六十岁可以赎身返家，但无人敢受理。
嘉靖三十二年，杨慎在黔国公沐朝弼的帮助下，举家迁往四川，寄寓江阳。
但因被人检举揭发，杨慎又于嘉靖三十七年十月被巡抚派四名指挥押回永昌。
嘉靖三十八年七月六日，杨慎在昆明病逝，时年七十二岁。
临终时，他还以“临利不敢先人，见义不敢后身”勉励后人。
杨慎去世后，沐朝弼等人前往吊祭，当时巡抚云南的右副都御史游居敬命人为其殡殓入棺，还葬故乡新都。
嘉靖四十年冬，杨慎附葬于杨廷和墓旁。
隆庆元年，明穆宗追赠杨慎为光禄寺少卿。
明熹宗天启年间，杨慎被追谥文宪。
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