隋炀帝发兵征讨高句丽，裴矩兼领武贲郎将，随军出征，最终兵败而回。杨玄感叛乱，兵部侍郎斛斯政叛逃高句丽，裴矩兼掌军中事务，进位右光禄大夫。隋炀帝回师涿郡，剿灭杨玄感，又命裴矩安抚陇右一带，裴矩前往会宁，抚慰曷萨那部落，并让阙达度设入侵吐谷浑，大肆劫掠，壮大其部落，隋炀帝对他大加赏赐。
裴矩随隋炀帝前往怀远镇，并总领北蕃军事，他欲分化东突厥始毕可汗的势力，便建议将宗室女嫁给始毕之弟叱吉设，并封其为南面可汗。叱吉设未敢接受，而始毕可汗也心生怨念。裴矩又进言：“突厥人本来很单纯，容易离间，但却有很多狡猾的西域胡人为他们出谋划策。其中史蜀胡悉最为诡计多端，备受始毕信任，必须除掉此人。”他在得到炀帝的同意后，命人将史蜀胡悉诱骗到马邑互市，加以杀害，并遣使回报始毕可汗，称史蜀胡悉是背叛可汗，但始毕可汗知道事实真相，从此不再向隋朝朝贡。
隋炀帝巡狩北塞，被始毕可汗率领数十万骑兵围困在雁门关，裴矩与虞世基每日都留宿在朝堂之中，以备顾问，雁门解围后，裴矩随炀帝返回东都洛阳。后来，西突厥射匮可汗派侄子与西蕃诸胡一同入朝朝贡，隋炀帝命裴矩设宴接待。裴矩随隋炀帝前往江都，天下大乱，义军四起，各处郡县纷纷上奏朝廷，裴矩奏知炀帝。炀帝大怒，让他回长安接待蕃国使臣，但裴矩却称病未去，炀帝更加骄奢淫逸，裴矩只是逢迎取悦，不敢有所谏诤。
李渊在太原起兵反隋，屈突通驻守河东，但却兵败归降，隋炀帝向裴矩问策。裴矩趁机劝谏，建议炀帝返回关中平叛，炀帝不听。当时，骁果军思家心切，纷纷逃离江都，裴矩向炀帝进言，建议将江都寡妇和未嫁女子配给士卒，让他们在江都成家。骁果军都对裴矩非常感激，军心逐渐稳定，李渊攻入长安，立代王杨侑为帝，自任大丞相、唐王。
宇文化及发动江都之变，弑杀隋炀帝，裴矩当时正在上朝途中，也被叛乱的骁果军擒获，但因当初为骁果娶妇之举，未被杀害。宇文化及立秦王杨浩为帝，任命裴矩为侍内，宇文化及篡位，建立许国，裴矩被授为尚书右仆射、光禄大夫、河北道安抚大使，封蔡国公。宇文化及兵败被杀，裴矩又被窦建德俘获，窦建德认为裴矩是隋代旧臣，对他非常礼遇，任命他为吏部尚书。裴矩后又以尚书右仆射之职主持铨选，并制定朝纲礼仪，使得夏国法度完备，窦建德大悦，常向他咨询政事。
窦建德渡过黄河，攻打孟海公，命裴矩与大将曹旦一同留守洺州。窦建德在虎牢关之战中被秦王李世民生擒，曹旦接受长史李公淹与唐朝使臣魏徵的劝说，决定降唐，便让裴矩与李公淹、魏徵前往长安，并将崤山以东地区全部献给唐朝。裴矩被授为殿中侍御史，封安邑县公。
西突厥统叶护可汗遣使入朝，请求和亲，唐高祖认为西突厥距离唐朝甚远，难以提供援助，因而犹豫不决，裴矩进言道：“如今东突厥强盛，为国家当前的利益着想，应该远交近攻。臣认为应该答应和亲，以威慑颉利可汗。等中原国力殷实，能对抗东突厥，我们再考虑适宜的对策。”唐高祖听从了他的建议。
李世民发动玄武门之变，诛杀太子李建成、齐王李元吉。二王余党退守东宫，欲与李世民决战，李世民命裴矩前往劝谕，东宫兵马纷纷逃散。不久，李世民被立为皇太子，继承帝位，，任命裴矩为民部尚书。当时，裴矩年近八十，但却精神矍铄，又精通典制，深受太宗推崇，裴矩病逝，时年80岁，追赠绛州刺史，谥号为敬。
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