随着西域局势的逐步趋于稳定，商旅往来日益频繁，丝绸之路在西汉后期形成。这也是世界历史上最重要的商道之一。汉朝遣使者至安息（帕提亚）、奄蔡、条支（西亚地区）和身毒（北印度）等国，一年多则十余批，少则五六批，携带金币帛等物品，需要至少两三年，甚至八九年才能返回长安。中国运往西方的物产以丝绸、铁器和漆器为主；而良马（大宛马）、骆驼、香料、葡萄、石榴、苜蓿、胡麻、胡瓜、胡豆和胡桃等也源源不断进入中国。
西汉立国之始，它的南边有三个由中原人与当地人所建立的国家，即东瓯（今浙江南部）、闽越（今福建）、南越（今岭南及越南北部），统称“三越”。这三国虽受汉高帝册封，实际上为独立政权。到了汉武帝时，三越因互相攻伐而衰弱，先后被灭。为了防止东瓯、闽越再发生叛乱，汉廷将两国人民迁徒至长江与淮水地区，另以南越之地分置九郡，自此之后，该地并未发生大乱。
光武帝建武十六年（40年），交趾地区发生叛乱，刘秀派遣马援平乱，大破叛军于浪泊，后又在汉顺帝永和二年（137年）爆发象林蛮叛乱，自此林邑建国割据日南郡象林县。
西汉初，今云贵与四川西南部这一片广大的区域尚不属中国，盘踞当地的少数民族被汉人统称为西南夷，它们有的进入农业社会，有的则维持游牧生活，并且建立许多国家。汉武帝时期，令唐蒙由筰关入夜郎国，见其君多同，给予丰厚的赏赐，并告知其汉朝的声威，说服夜郎臣属于汉朝。元光五年（前130年），汉于夜郎及其附近之地置犍为郡；并于夜郎置夜郎县，以夜郎统治者多同之子为县令。同年，邛、筰、冉、駹等族，请求成为汉朝的臣属，于是汉在其地置十馀县，由都尉统之，隶属于蜀郡。
元鼎五年（前112年），南越反叛，汉朝下令西南夷发兵帮忙徵讨，西南夷不从。隔年，汉朝派郭昌、卫广击败西南夷，在这些地方设立益州等郡。新设诸郡辖区中的各部族，皆因其旧俗而治理，不征赋税。地方政府的开支，则由内地各郡分摊供给。西南夷至此纳入汉朝版图，西南夷内属后，仍有小规模的叛乱，终西汉之世，未发生大型动乱，到东汉时期，汉朝与这些地方联系更加紧密。
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