对于那些为刘邦侍寝而受宠的妃子如戚夫人等人，吕太后非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见刘邦的缘故，得以出宫，跟随儿子刘恒到代国，成为代王太后。
吕雉做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿：“子为王，母为虏。终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”
吕雉因而大怒，说：“还想靠你儿子翻身吗？”
于是想召刘如意来长安杀掉。使者往返赵国多次，都被周昌给阻止。于是吕雉改召周昌，把他引来长安，然后再召见刘如意。刘如意到长安后，被皇帝刘盈前后护佑了一个多月。汉惠帝元年（前195年）十二月，吕雉找到机会毒杀了刘如意，徙淮阳王刘友为赵王，周昌因此辞职不再上朝。
到了夏天，吕雉又将戚夫人斩去手脚，挖掉双目，熏聋双耳，用哑药将她毒哑，让她待在茅厕之中，称作“人彘”[zhì]。过了几天，又叫刘盈来看，刘盈痛哭失声，命人向吕雉说：“这种事不是人做得出来的。臣是太后的儿子，终究没有办法治理天下。”此后刘盈纵情声色，不理朝政，落下了病根。
汉惠帝二年（前193年），楚元王刘交、齐悼惠王刘肥都来京朝见。十月，刘盈与刘肥在吕雉面前设宴饮酒，刘盈因刘肥是自己的长兄，就按照家人礼节，让他坐在上首。吕雉动怒，就命人倒了两杯鸩酒，摆在面前，让刘肥起身为她祝酒。刘肥站起来，刘盈也跟着站起来，拿起酒杯，想一起向吕雉祝酒。吕雉这才惊恐，赶紧起身打翻刘盈手上的酒杯。刘肥觉得奇怪，不敢喝这杯酒，装醉离去。后来问别人，才知道是鸩酒，刘肥很害怕，自以为不能从长安脱身，很忧虑。
齐国内史士向刘肥建议说：“太后只生有孝惠皇帝和鲁元公主。现在齐王你拥有七十多座城，而鲁元公主只有几座食邑。如果您能够把一个郡献给太后，作为公主的汤沐邑，太后必定很高兴，您也就无忧无虑了。”于是刘肥献出城阳郡，并尊公主为王太后，吕雉十分高兴，并赞许刘肥，就在刘肥的府邸摆酒宴，欢宴后，让刘肥回到封地。
汉惠帝三年（前192年），吕后与惠帝开始命人修筑长安城，到汉惠帝六年（前189年），工程全部竣工。各地诸侯来会，十月入朝庆贺。
汉惠帝四年十月壬寅日（前192年11月10日），吕雉立鲁元公主的女儿张氏为皇后。吕太后希望张皇后生个儿子，但用尽方法还是没有孩子，就让她装成怀孕，把后宫美人生的儿子弄来说是皇后所生，又杀掉孩子的生母，册立这孩子为太子。
汉惠帝四年三月甲子日（前191年4月1日），刘盈举行“及冠”礼，大赦天下。省去妨害吏民的法令，废除挟书律，此法本为秦始皇焚书坑儒时制定之恶法。汉政府下令废止此律，亦下令鼓励民间藏书、献书，恢复旧典。
汉惠帝七年秋季八月戊寅日（前188年9月26日），刘盈逝世。发丧时，吕太后只是干哭，没有眼泪。留侯张良的儿子张辟强任职侍中，只有十五岁，对丞相陈平说：“太后只有皇帝这一个儿子，如今去世了，太后只干哭而不悲恸，您知道这里的原因吗？”
陈平问：“是什么原因？”
张辟强说：“皇帝没有成年的儿子，太后顾忌的是你们这班老臣。如果您请求太后拜吕台、吕产、吕禄为将军，统领两宫卫队南北二军，并请吕家的人都进入宫中，在朝廷里掌握重权，这样太后就会安心，你们这些老臣也就能够幸免于祸了。”
陈平照张辟强的办法做了。吕雉很满意，才哭得哀痛起来。吕氏家族掌握朝廷大权就是从这时开始的。于是大赦天下。九月辛丑日（前188年10月24日），安葬刘盈。太子即位做了皇帝，到高帝庙去参拜，是为“前少帝”。前少帝登基的元年（前187年），朝廷号令完全出自太后。吕雉自此临朝称制，后来《史记》也由此年开始以“高后”作为纪年，并将吕太后列入本纪，彰显其行“皇帝”事的实际统治地位。
汉高后元年（前187年），吕雉称制之后，有意立诸吕为王，于是咨询群臣的想法，右丞相王陵以“白马之盟”为由极力反对，左丞相陈平和绛侯周勃则表示可以。十一月，吕雉将王陵调任为少帝的太傅，剥夺他右丞相的实权，王陵于是称病免职。吕后将陈平升任右丞相，任命辟阳侯审食其做左丞相。审食其不处理政务，负责监护宫中安全，如同郎中令。审食其以前就是吕雉的亲信，常常参与决断大事，朝廷大臣处理政务都要通过他来决定。吕雉于是追尊父亲吕公为吕宣王、长兄吕泽为悼武王，打算由此开头逐渐封诸吕为王。
此后，吕雉陆续封侄子吕台为吕王，吕产为梁王，吕禄为赵王，侄孙吕通为燕王，封女儿鲁元公主的儿子张偃为鲁王，封侄子吕种为沛侯，封外甥吕平扶柳侯。吕台去世之后封其子吕嘉继嗣为吕王。高后四年（前184年），又封其妹吕媭为临光侯，封吕他为俞侯，吕更始为赘其侯，吕忿为吕城侯。吕后先后分封吕氏家族十几人为王为侯。
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