平陇战后，刘秀即从南、北两个方向，对益州的公孙述展开攻势。
建武十一年（35年）三月，大司马吴汉率荆州兵六万，马五千匹，于荆门与岑彭会合，沿长江西上入蜀；来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀。南线岑彭军溯江西上，攻克荆门，俘程讯，斩任满，田戎退守江州（今四川重庆市北嘉陵江北岸），彭遂由三峡，长驱直入江关。沿途郡县降附，大军直迫江州。
建武十一年（35年）六月，北路来歙军大败王元、环安军，攻破下辨（今甘肃成县西北）、河池，挺进蜀中。公孙述派人刺杀来歙，刘秀乃派将军刘尚继续率军南下。江州城固粮多，不易攻破，岑彭遂留兵围困，自率主力直指垫江（今四川合川），攻破平曲（今四川合川东）。公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉（郡治樟潼，今属四川）、资中（今四川资阳），另派侯丹率二万人拒守黄石（今四川涪陵东北横石滩）。
岑彭留臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占领武阳（今四川彭山东），进击广都（今四川成都市南，岷江东北岸）。公孙述派人刺杀岑彭。刘秀命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥。
建武十二年（36年）一月，吴汉败蜀军于鱼腹津（今四川眉山之岷江渡口），进围武阳，歼灭蜀援军五千余人。西上再破广都，逼近成都。吴汉求胜心切，率二万步骑进攻成都，兵败。吴汉随即改变战术，乘夜秘撤到锦江南岸与副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。此后，吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术，与蜀军战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量有生力量，兵临成都城下。十一月，臧宫攻克繁（今四川彭县西北）、郫（今四川郫县）与吴汉会师，合围成都。公孙述招募五千敢死士交延岑指挥，准备决战。延岑在市桥（今四川成都市南郊）大败吴汉。吴汉隐蔽精锐，示弱诱敌。公孙述贸然出击，蜀军大败，公孙述重伤死。延岑见大势已去，率成都守军降。
自建武元年至建武十二年（36年），刘秀登基后用了十二年的时间终于平定天下，使得自新莽末年以来四分五裂、战火连年的中国再次归于一统。
自新末大乱到天下再次一统，历经近20年的时间，此间百姓伤亡惨重，战死和病饿而死者不计其数，到刘秀再次统一天下之后，天下人口是“十有二存”。
为了使饱经战乱的中原之地尽快的恢复和发展，刘秀则“知天下疲耗，思乐息肩。自陇、蜀平后，非儆急，未尝复言军旅”。
建武二十七年（51年），功臣朗陵侯臧宫、扬虚侯马武上书：请乘匈奴分裂、北匈奴衰弱之际发兵击灭之，立“万世刻石之功”。刘秀下诏说：“今国无善政，灾变不息，人不自保，而复欲远事边外乎！不如息民。”
刘秀勤于政事，“每旦视朝，日仄乃罢，数引公卿郎将议论经理，夜分乃寐”。多次发布释放奴婢和禁止残害奴婢的诏书，使得自西汉末年以来大量失去土地的农民沦为奴婢的问题得到了极大的改善，也使得战乱之后大量土地荒芜而人口又不足的问题得到了解决。实行轻徭薄税，为减少贫民卖身为奴婢，经常发救济粮，减少租徭役，发展农业生产，兴修水利。
罢免贪官污吏，加强中央集权，同时，光武帝还大力裁撤官吏，合并郡县，这样极大的减轻了人民的负担。到刘秀统治的末期，人口数量达到了两千多万，增长了一倍还多，经济也得到了极大的发展，历史上称其统治时期为光武中兴。不过刘秀并未自满，表示“今国无善政，灾变不息，百姓惊惶，人不自保”，“即位三十年，百姓怨气满腹”，后来又以日食为由要求百官上书言事时不得称自己为“圣”。
当时南阳郡新野县的阴丽华美貌庄重，刘秀早年就有“娶妻当得阴丽华”的愿望。昆阳战后次年，刘秀乃如愿娶阴氏为正室。婚后次年，刘秀为巩固与真定王刘扬的联盟，再娶刘扬外甥女郭圣通并以之为正室，亦宠之。郭氏与阴氏并为刘秀生下五子，及刘秀即位之初，并为贵人。
建武二年（26年）因阴氏族小辞后，郭氏因得立为皇后，其长子强遂立为皇太子。刘秀因此甚感有愧于阴氏，益加宠遇。至建武十七年（41年），光武乃废郭氏，立阴氏为后。
建武十九年（43年），刘秀又以阴氏长子东海王阳聪敏有君人之度，皇太子强又上表辞位。乃废强为东海王而以阳为皇太子。阳改名庄，即日后之汉明帝。
建武中元二年二月戊戌日（57年3月29日[38]），刘秀在南宫前殿逝世，享年六十二岁。遗诏说：“我无益于百姓，后事都照孝文皇帝制度，务必俭省。刺史、二千石长吏都不要离开自己所在的城邑，不要派官员或通过驿传邮寄唁函吊唁。”
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