嘉庆二年（1797年）六月，毕沅因长期劳累，身体状况急剧恶化，出现了手足麻木的症状。嘉庆帝得知这一消息后，特赐“活络丸”药物以示关怀。然而，药物并未能挽留住毕沅的生命。七月三日（1797年8月24日），毕沅在湖南辰州的当阳旅馆中不幸病逝，享年六十七岁。毕沅的遗体最终被安葬于灵岩山的东北麓，这是他生前颇为喜爱的一片土地。
嘉庆帝得知毕沅去世的消息后，下诏追赠他为太子太保，以表彰其一生的政绩与贡献。然而，嘉庆帝同时也指出，毕沅在湖广总督任内存在诸多失察之处，因此未给予谥号。八月，嘉庆帝又撤销了对毕沅的追赠，取消了太子太保的称号。这一系列的变故反映了朝廷对毕沅生前工作的复杂评价。
毕沅去世后，被安葬于苏州吴县木渎灵岩山麓的上沙村。然而，他的身后事并未因此结束。嘉庆四年（1799年），太上皇乾隆帝去世，嘉庆帝开始全面查办和珅。和珅因贪污腐败被抄家，并被赐死。由于毕沅与和珅之间有过较多交往，嘉庆帝决定追究毕沅在湖广总督任期内对“教匪”的失察责任。
嘉庆帝下令彻查毕沅的相关事宜，并最终认定他在处理白莲教起义等问题上存在失职行为。嘉庆帝因此下令，不仅不准毕沅的子孙承袭其世职，还革去了长孙承袭的世职及次子承袭的荫生资格。此外，毕沅的家产也被籍没。
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