1851年2月至3月间，由于粮食短缺，洪秀全率领部队撤离江口，转向武宣东乡。在此期间，他开始着手构建新的军事指挥结构，分封五军主将，加强了军队的组织性和战斗力。4月，广西巡抚周天爵与向荣联合进攻太平军，但被洪秀全亲自督战击败。清廷意识到局势的严重性，派遣了赛尚阿为钦差大臣，并增派兵力，试图彻底消灭太平军。然而，在一系列的战斗中，太平军再次取得胜利，并于6月击败了乌兰泰的部队。
面对清军的强大压力，洪秀全决定改变战略方向，于7月向南突围，返回紫荆山。在紫荆山，洪秀全将部队分为前后两部分，以应对清军的进攻。然而，8月，清军偷袭成功，导致太平军失去了一些重要据点。在这样的情况下，洪秀全下令突围，于9月成功从新圩突围，并在官村岭击败了尾随的清军。
9月25日，太平军攻占了永安州城，并在此停留了半年多，进行政权建设和整顿。然而，由于粮食和弹药的耗尽，太平军不得不在1852年4月突围。在突围过程中，太平军遭受了一定的损失，特别是在蓑衣渡之战中，冯云山不幸牺牲，这对洪秀全来说是一次沉重的打击。
尽管如此，洪秀全仍然率领太平军继续前进，于1852年底占领了道州。在此之后，杨秀清提出了进军两湖、东取南京的战略构想。太平军继续向北推进，攻占了多个城市，并于1853年1月12日攻克了武昌。2月，太平军沿长江东进，相继占领了九江、安庆等重要城市。
3月19日，太平军攻克了南京，洪秀全于29日入城，并将南京改名为天京，定为太平天国的首都。在此之后，太平军分兵东征，攻克了镇江和扬州，进一步巩固了太平天国的势力范围。定都天京后，洪秀全致力于政权建设，颁布了《天朝田亩制度》，试图实现一个没有剥削的理想社会。
然而，随着政权的稳定，内部权力斗争也开始显现。洪秀全主张废除四书五经，但这一提议遭到了杨秀清的反对。在“天父下凡”的事件中，杨秀清借机迫使洪秀全妥协，但即便如此，《四书五经》的修订和刊印也未能完成。
四、天京事变
天京事变是太平天国运动中最为重要的转折点之一，发生在1856年，对太平天国的命运产生了深远的影响。关于天京事变的具体原因，历史学家们有不同的看法，但大致可以归纳为两种主要的说法。
按照第一种说法，1856年6月，太平军攻破了清军向荣的江南大营，解除了天京长达三年的围困。向荣于8月去世，其死讯很快传到天京。此时，东王杨秀清看到太平天国形势一片大好，野心膨胀，企图进一步扩大自己的权力。他利用“天父下凡”的宗教仪式，迫使洪秀全封他为“万岁”，这使得洪秀全与杨秀清之间的矛盾日益激化。
与此同时，北王韦昌辉对杨秀清掌控国事心怀不满，表面上对杨秀清毕恭毕敬，但实际上却暗藏杀机。洪秀全意识到北王、翼王石达开及燕王秦日纲等人都对东王不满，于是密诏韦昌辉返回天京诛杀杨秀清（也有说法认为并无密诏）。杨秀清及其家人被杀，这一事件史称“天京事变”。
石达开闻讯后赶到天京，指责韦昌辉滥杀无辜，两人因此发生冲突。韦昌辉进一步扩大事态，杀害了石达开的家人。石达开从安庆起兵，声讨韦昌辉。面对众怒，洪秀全最终下令将韦昌辉处死，并将其首级送交石达开，以平息事端。
事变后，洪秀全追封杨秀清为“传天父上主皇上帝真神”，并将自己的第五子过继给杨秀清，将杨秀清被害的日子定为“东王升天节”，要求臣民们永远铭记。
第二种说法则认为，1856年，杨秀清派遣韦昌辉去江西督师，但韦昌辉在战场上屡战屡败，害怕受到惩罚，便擅自率兵返回天京，并前往天王府求情。洪秀全斥责韦昌辉擅自回京，威胁要严惩他。走投无路之下，韦昌辉决定孤注一掷，率军突袭东王府，杀死了杨秀清及其部下两万余人。石达开返回天京后，指责韦昌辉滥杀无辜，但韦昌辉却欲进一步加害石达开。石达开逃到天王府，韦昌辉则带兵攻打天王府。石达开连夜逃出，韦昌辉随后杀害了他的家人。石达开逃到武昌后，集结四万大军讨伐韦昌辉。
五、大势倾颓
从1858年开始，太平天国面临着日益严峻的外部压力。清军不断加强对天京的包围，并频繁发动攻势，试图一举摧毁太平天国的中枢。然而，在陈玉成和李秀成等年轻将领的顽强抵抗下，太平军在接下来的几年里成功抵挡住了清军的多次进攻，使得天京暂时得以保全。
1859年，洪秀全的族弟洪仁玕抵达天京。洪仁玕曾在海外留学，熟悉西方文明，被洪秀全视为重振太平天国的重要人才。洪秀全高兴地封洪仁玕为军师、干王，并任命他总理天国朝政。然而，由于洪仁玕在当时并未立下显赫战功便获封王位，引起了其他将领的不满。为了平息众议，洪秀全开始分封其他异姓王，并逐渐开始滥封王爵，导致权力分散，进一步削弱了太平天国的凝聚力。
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