陕西各地走投无路的农民与边镇逃兵、被裁撤的驿卒等合流，纷纷揭竿而起。
这些起义者各自为战、流动性强，所以被统治阶级称为“流寇”。
崇祯二年四月，朱由检任命杨鹤为陕西三边总督，接替已故的武之望，负责处理陕西民变。
朱由检对于民变采取以抚为主、以剿为辅的方针。
杨鹤贯彻朱由检的这种方针，陆续招安了一批起义者，其中最大的成果是崇祯四年招安神一魁。
但由于根本的社会矛盾没有解决，所以许多起义者在接受招安后因得不到有效安置而重新起义，神一魁就不到一个月即“复叛”。
朱由检闻讯震怒，于九月二十三日下令逮捕杨鹤，将他遣戍袁州，代之以主剿的延绥巡抚洪承畴出任陕西三边总督，要求陕西督抚“鼓励道将，速图剿定”。
在洪承畴等的大力镇压下，陕西的各路起义军在崇祯五年冬转战山西。
朱由检以曹文诏节制秦、晋诸将。
一年后，各路起义军又成功实现“渑池渡”，转进河南，攻城略地。
朱由检于崇祯七年正月任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。
在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，于崇祯七年六月被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳在崇祯八年正月被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。
朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。
面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检于同年八月新设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合。
洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军在崇祯九年七月擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续。皇太极在己巳之变撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城于崇祯三年五月被督师孙承宗收复，是为遵永大捷。
皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。
崇祯四年十一月，明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是吴桥兵变，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。
兵变到崇祯六年二月才平息，但孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力。
崇祯七年和崇祯八年，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
崇祯九年四月，皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权。
随即他又派兵入塞大掠京畿，史称丙子之变。
清军如入无人之境，在九月掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。
兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检于十月十三日起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书 ，崇祯十一年六月拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事 ，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。
五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升自丙子之变后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿出任五省总理。
到了崇祯十一年，这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成在同年十月率18骑逃入商洛山中。
东南面的起义军中势力最大的张献忠部于四月接受熊文灿招安，仍据守谷城。
十一月，另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦于崇祯十一年九月第五次发兵入塞，京畿告急，是为戊寅之变。
朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何。
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