清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，到崇祯十二年三月才从容出塞。
清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。
张献忠也利用熊文灿的昏庸，于五月再举反旗。
九月，朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。
李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，于崇祯十四年正月攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵。
二月，张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭。
杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，于三月忧惧而死（一说自杀）。
朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。
接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。
崇祯十四年以前，内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控。
崇祯十四年以后，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。
河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”，崇祯十二年以后趋向严重，崇祯十四年更是发生“大饥疫”，到六月“死者无算”。
在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。
崇祯十四年二月，李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，于九月擒杀傅宗龙于项城。
十二月，李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，崇祯十五年二月，李自成又擒杀汪乔年于襄城。
朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。
夏，李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。
九月，黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。
十月，孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成于闰十一月攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。
一度被丁启睿等压制的张献忠也再次活跃于南直隶，五月攻陷庐州，七月破黄得功、刘良佐部于六安，崇祯十六年初转进湖广。
对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。
崇祯十三年七月，洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退。
崇祯十四年，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。
崇祯十六年（1643年）正月初一日，朱由检照例到皇极殿接受朝贺，而文班只有内阁首辅周延儒一人，武班只有一名勋臣。
朱由检命开门，进来的朝臣太少，过了许久才陆续有朝臣匆匆赶来，凑够了百官中一半多一点的人数，这才勉强举行朝贺礼。
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