武则天见高力士聪慧机敏、眉清目秀，便令他内侍左右。但后来因小过被逐出，由宦官高延福收为养子，遂改名为高力士。高延福出自武三思家，高力士于是往来于武三思宅第。通过这层关系，一年后他得到武则天的复召，再次入宫，并在翰林院学习。
在学习期间，高力士学业优秀，武艺了得，尤其精于射箭，百发百中，身高六尺五寸，且性格严谨细密，善于准确传达诏令，深受赏识，被提拔为宫闱丞。
景龙年间，安乐公主与韦皇后合谋毒死唐中宗，准备拥立韦皇后登基。李隆基联合禁军将领发动政变，拥立李旦为帝。高力士参与了此次平定韦皇后之乱，因功被调入太子内坊局，提拔为朝散大夫。
李隆基即位后，太平公主势力日渐强大，欲兴兵篡位。李隆基密令高力士、龙武将军王毛仲等数十亲信，率亲兵冲入虔化门诛杀太平公主及其党羽。高力士因斩杀公主亲信萧至忠、岑羲等人有功，不到30岁就以宦官之身官居三品。
唐玄宗李隆基非常信任高力士，曾说“力士当上，我寝则稳”。每有地方进呈上奏文表，都会先送呈高力士过目，小事由高力士自行裁决，其余再进呈皇帝。
高力士备受尊崇，朝廷命官与皇室成员无不巴结讨好。当时的太子李享称高力士为二兄，诸王公主皆称呼他“阿翁”，驸马们则称其为“爷”。
高力士资产丰厚，甚至连王侯也不可相比。他在来庭坊造宝寿佛寺、兴宁坊造华封道士观，宝殿珍台，与国家所建寺观相当。在京城西北截断澧水建造水碾，同时转动五轮，每日碾麦三百斛。
安禄山发动叛乱，高力士护送玄宗逃往成都。至马嵬坡时发生兵变，将士们要求玄宗处死杨贵妃。玄宗犹豫不决，高力士认为杨贵妃已不可能再安心陪伴玄宗，劝说玄宗慎重考虑，最终玄宗命高力士引贵妃于佛堂，用罗中将其缢死。
肃宗上元元年（公元760年），太上皇移居到西内甘露殿，高力士与宦官王承恩、魏悦等人，因为侍奉太上皇登上长庆楼，被李辅国陷害谋反，发配到黔中道。高力士得知唐玄宗驾崩，因哀痛吐血而亡。唐代宗李豫继位后，以其耆宿，保护先朝之功，追赠扬州大都督，遵先皇遗诏陪葬唐玄宗之泰陵。
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