在1502年之前不久，最后一位流亡的拜占庭王位声索者安德烈亚斯·帕拉奥洛戈斯（Andreas Palaiologos）将他的头衔及王室和帝国权利出售给费迪南德。
然而，由于交易的可疑性，这些权利从未被使用。
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伊莎贝拉去世后的费迪南德。
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伊莎贝拉于1504年10月12日立下遗嘱，为她于同年11月26日的去世做准备。
在遗嘱中，她明确了卡斯蒂利亚王位的继承顺序，将其留给女儿乔安娜，然后是乔安娜的儿子查理（查理五世）。
伊莎贝拉对乔安娜的统治能力表示怀疑，对乔安娜的丈夫菲利普大公也不太信任。
费迪南德在妻子去世后迅速行动，继续参与卡斯蒂利亚的事务。
在妻子去世当天，他正式放弃了卡斯蒂利亚国王的头衔，而成为该王国的总督，以此作为摄政的方式。
菲利普认为他的妻子精神正常，适合统治。
费迪南德和菲利普之间达成了妥协，使费迪南德在卡斯蒂利亚继续发挥作用。
费迪南德在乔安娜因丈夫在尼德兰的事务缺席期间担任了她的摄政。
他试图永久保留摄政的权利，但遭到了卡斯蒂利亚贵族的拒绝，最终被乔安娜的丈夫取代。
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在1506年的《维拉法菲拉条约》（Treaty of Villafáfila）中，费迪南德不仅将卡斯蒂利亚的统治权让给菲利普，还放弃了对印度群岛的统治权，扣留了“印度王国”一半的收入。
乔安娜和菲利普立即在他们的头衔中添加了印度群岛、海洋岛屿和大陆的王国。
然而，由于菲利普的去世，《维拉法菲拉条约》并没有持续太久。
费迪南德重新担任卡斯蒂利亚的摄政，成为“印度之主”（lord of the Indies）。
失去配偶的费迪南德在1505年7月与法国结盟，并娶了杰尔梅娜·德·福伊（Germaine of Foix），进一步巩固了与法国的联盟。
她是费迪南德的异母姐妹纳瓦尔女王埃莱诺尔的孙女，同时也是法国国王路易十二的侄女。
如果费迪南德与杰尔梅娜的儿子赫尔曼王子（John, Prince of Girona）于1509年5月3日出生后幸存下来，“阿拉贡王国的王冠无疑会与卡斯蒂利亚分离”，并使他的孙子查理失去阿拉贡的王冠。
然而，这位婴儿王子在出生数小时后去世，被安葬在卡斯蒂利亚和莱昂王国的巴利亚多利德的圣保罗修道院，后来迁至加泰罗尼亚（阿拉贡王冠）的波布莱特修道院（Poblet Monastery），这是阿拉贡国王的传统葬地。
费迪南德在卡斯蒂利亚没有法律地位，托罗国会承认乔安娜及其子女为继承人，费迪南德于1506年7月离开卡斯蒂利亚。
菲利普于1506年9月的去世使卡斯蒂利亚陷入危机。
乔安娜被认为精神不稳定，而乔安娜和菲利普的儿子查理，未来的皇帝查理五世（Charles V），只有六岁。
王国的大臣和卡迪纳尔弗朗西斯科·希梅内斯·德·西斯内罗斯（Francisco Jiménez de Cisneros）被任命为摄政，上层贵族重新恢复了权力。
费迪南德带领军队对抗皮德罗·费尔南德斯·德·科尔多瓦·帕切科（Pedro Fernández de Córdoba y Pacheco），即科尔多瓦的普里埃戈侯爵，因为他通过武力夺取了该地区的控制权。
到1508年，费迪南德已经取得胜利，战争再次在意大利爆发，这次是对威尼斯共和国的战争，所有对意大利半岛有利益的其他大国，包括路易十二、费迪南德二世、马克西米利安和教皇朱利乌斯二世联合组成了坎布雷联盟（League of Cambrai）。
尽管法国在阿尼德洛战役（Battle of Agnadello）中战胜了威尼斯，但坎布雷联盟很快瓦解，因为教皇和费迪南德二世对法国的意图产生了怀疑。
相反，“圣联盟”（Holy League）成立，所有大国联合起来对抗路易十二和法国。
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在1511年11月，费迪南德与他的女婿英格兰国王亨利八世（Henry VIII of England）签署了《威斯敏斯特条约》（Treaty of Westminster），承诺联合起来对抗纳瓦尔（Navarre）和法国，以便为1512年7月的西班牙入侵纳瓦尔做准备。
自1492年格拉纳达沦陷以来，他多年来一直策划夺取巴斯克王国的王位，该王国由纳瓦尔女王凯瑟琳和纳瓦尔国王约翰三世统治，同时也是比利牛斯山北部和加斯科尼的大片领土的领主。
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