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1557年，在大团长克劳德·德·拉·桑格尔（Claude de la Sengle）去世后，骑士团考虑到即将到来的攻击，选举瓦莱特（La Valette）为大团长。
1560年，他与哈布斯堡帝国结成联盟，计划重新征服的黎波里，但这次远征在杰尔巴战役（Battle of Djerba）中以基督教的失败告终。
尽管如此，骑士团的舰队还是成功救助了几艘其他的基督教船只。
在他统治的后期，瓦莱特大大增强了骑士团的海军力量。
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他组织了马耳他的防御，在1565年的马耳他大围城中作战，成功击退了土耳其军队。
在围城期间，人数远远少于敌人的基督教军队在长达三个月的时间里坚守住了阵地，抵御了包含不少于30,000名士兵的奥斯曼军队，其中包括禁卫军（Janissaries）和约193艘船只的苏丹舰队。
经过约一个月激烈战斗，圣·艾尔莫堡（Fort St. Elmo）沦陷，但骑士团成功在比尔古（Birgu）和圣格列亚（Senglea）坚守，直到增援部队抵达。
奥斯曼的工兵最初通过当地线人的情报和侦查任务评估圣艾尔莫的防御工事，认为堡垒会在三天内沦陷。
骑士指挥官勒·桑德（Le Sande）在围城末期从西西里带着增援部队抵达，他下令从马耳他的山丘发起全面进攻。
他们攻击奥斯曼军队，直到奥斯曼军队退回海中，此时海水已因血流而完全变成红色。
正是在这个时候，奥斯曼军队登上了他们的船只，朝君士坦丁堡驶去。
在返回君士坦丁堡的途中，他们一度考虑反击。
然而，他们在这一点上已经损失了太多士兵、物资，士气也低落，无法发起任何实质性的反击。
围城结束后的头几天，一名马耳他士兵在营火旁坐着，开始构思一首后来在地中海广为流传的歌曲：
金色的马耳他，银色的马耳他，珍贵金属的马耳他， 我们永远不会占领你。
不，即使你如同葫芦般柔软， 即使你只用洋葱皮保护！
这时，从城垛上传来了一个声音：
我是那位摧毁了土耳其舰队的存在—— 还有君士坦丁堡和加拉提亚（Galatia）所有的战士！
由于骑士团的胜利，瓦莱特在欧洲赢得了很高的声望，但他拒绝了红衣主教的职位，以保持与教皇的独立。
这被认为体现了他作为一名战士牧师的谦逊和谦卑。
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在大围城之后，瓦莱特于1566年委托建设新城瓦莱塔（Valletta），亲手奠基。
这一切发生在西贝拉斯山（Mount Sciberras）的坡道上，正是土耳其军队的精锐部队试图攻占圣艾尔莫堡（Fort Saint Elmo）时死去的地方。
土耳其人原以为堡垒会在三四天内沦陷，但由于防守者的勇敢，圣艾尔莫堡坚持了30天。
这座以创始人命名的城市——“谦卑之城瓦莱塔”（Humilissima Civitas Vallettae）成为欧洲最贵族和最独特的堡垒，常被称为“超级豪华”（Superbissima）——“最骄傲的”。
至今，瓦莱塔依然是马耳他的首都。
瓦莱特在一间小教堂祈祷时中风，不久后于1568年8月21日去世，正好是他成为大团长的十一周年纪念日。
瓦莱特从未见过完工的瓦莱塔。
他的墓（呈棺材形状）位于骑士团教堂的地下室（现为圣约翰联合大教堂，St. John's Co-Cathedral），坐落在瓦莱塔的城墙内。
墓碑上的铭文由他的拉丁秘书奥利弗·斯塔基（Sir Oliver Starkey）撰写，斯塔基是大围城时最后一位英格兰语言区的骑士，铭文用拉丁语写道：
“这里安息着瓦莱特。
值得永恒的荣耀。
他曾经是非洲和亚洲的灾祸， 也是欧洲的保护盾。
凭借他神圣的武器驱逐了野蛮人，他是第一个葬在这座心爱的城市中的人。
这座城市的创始人。”
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瓦莱特被称为从未背弃誓言的人，但有报道称他在罗德岛有一个名叫凯瑟琳（Catherine）的情妇，昵称为“希腊女人”（Greque），并且与她生下了一个私生子，名为巴尔泰米（Barthélemy de La Valette）。
博内洛（Bonello）找到的文件证据表明，巴尔泰米于1568年被法国国王查理九世（Charles IX）合法化。
还有人声称瓦莱特至少还有一个孩子，名叫伊莎贝拉·古阿斯科尼（Isabella Guasconi），据说是与一位来自佛罗伦萨的罗德岛贵族的妻子发生的关系。
伊莎贝拉后来嫁给了佛罗伦萨绅士斯特法诺·布瓦诺科尔西（Stefano Buonaccorsi），但他在1568年7月31日谋杀了她，发生在他们婚后不久。
谋杀后，布瓦诺科尔西带着伊莎贝拉的财富逃离了岛屿，之后再无音信。
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