一次，刘备与庞统闲谈，问他：“你曾经担任周瑜的功曹。听说那次我到吴国，周瑜曾上秘信给孙权，让孙权扣留我，不知是否真有此事？在谁的手下，当然就该忠于谁，你不必隐瞒。”庞统回答：“确有此事。”刘备慨然叹息：“当时我正在危急之中，有求于孙权，所以不能不去见他。去了，竟差一点落到周瑜手中！”刘备还说：“天下智谋之士，所见略同。孔明那时也劝我不要去，而且一再坚持，想来也是怕孙权扣留我。我当时却认为孙权所要提防的是北面的曹操，应该希望有我做他的援手，所以才坚持去见他，一点也没有疑虑。现在想来，这确实是一步险棋，并非万全之计。”
建安十六年(211)，法正奉益州牧刘璋之命到荆州，迎接刘备入益州共拒张鲁。法正私下向刘备献秘计，请刘备借机谋取益州。刘备犹豫再三，不能决断。庞统进言，他说：“荆州荒芜残败，人物流失殆尽。且东有孙权，北有曹操，难以有大的发展。益州户口百万，土地肥沃，物产丰饶，如果真能夺取此地，以为根基，当可成就大业。”刘备仍然担心：“如今与我水火不同的是曹操，曹操峻急，我便宽厚，曹操暴虐，我便仁慈，曹操狡诈，我便忠诚。凡事与他相反，就有可能得民心、有成就。如今为得益州，失信于天下，能行吗?”庞统说：“如今正当乱离之际，凡事不能墨守成规，要随枷权变才好。况且吞并弱小，攻击暗昧，逆取顺守，报之以义，正是古人所重视的。只要事定之后，封还他一块土地，还有谁能说您有负信义呢?不趁现在攻取益州，到时就会被别人占了先机。”刘备认为庞统说得有理，决定留诸葛亮、关羽等镇守荆州，而自己则带领庞统，率领数万兵士进入益州。
益州牧刘璋和刘备在涪城相会，庞统献策：“今因此会，便可执之，则将军无用兵之劳而坐定一州也。”刘备说：“初入他国，恩信未着，此不可也”(《三国志·蜀书·庞统传》)。刘璋隆重地招待刘备及其部下，增拨给刘备不少人马粮草和军用物资，连战略要隘白水关也交给他督理，命他率兵去进击张鲁。刘璋交代完毕，就回了成都，刘备则率部到了葭萌关。
此时的刘备实力大增，已有部众三万多人，车马整顿，兵甲鲜明，粮秣充足，士气振作。但他并末立即去进攻张鲁，而是停在葭萌，厚树恩德，以收民心。
建安十七年(212年)十二月，刘备在葭萌关屯驻已经一年。庞统就战略问题，向刘备献上三条密计：“阴选精兵，昼夜兼道，径袭成都，璋既不武，又素无预备，大军卒至，一举便定，此上计也。杨怀、高沛，璋之名将，各仗强兵，据守关头，闻数有笺谏璋，使发遣将军还荆州。将军未至，遣与相闻，说荆州有急，欲还救之，并使装束，外作归形；此二子既服将军英名，又喜将军之去，计必乘轻骑来见，将军因此执之，进取其兵，乃向成都，此中计也。退还白帝，连引荆州，徐还图之，此下计也。若沉吟不去，将致大困，不可久矣”(《三国志·蜀书·庞统传》)。
刘备认为中计有道理，依计而行。斩杨怀高沛，挥兵直指成都，一路势如破竹，所经过的地方都顺利攻克，很快便打到了涪城。在涪城，刘备大会将士，置酒作乐，志得意满。他乘着酒兴对庞统说：“今日之会，可谓乐矣。”庞统却说：“伐人之国而以为欢，非仁者之兵也。”时刘备已醉，怒道：“武王伐纣，前歌后舞，非仁者邪？卿言不当，宜速起出？”于是庞统起身而退。刘备马上后悔了，请他回来。庞统回到原来的位置上坐下，不看刘备，也不道歉，饮食自若。刘备说：“向者之论，阿谁为失？”庞统说：“君臣俱失”(《三国志·蜀书·庞统传》)。刘备大笑，酒宴上又恢复了欢乐的气氛。
裴松之评价刘备和庞统的这次争论说：“谋袭刘璋，计虽出于统，然违义成功，本由诡道，心既内疚，则欢情自戢，故闻备称乐之言，不觉率尔而对也。备酣宴失时，事同乐祸，自比武王，曾无愧色，此备有非而统无失。其言‘君臣皆失’，盖分谤之言耳。”
不久，刘备包围雒城(现今的德阳广汉一带)。庞统率众攻城，被飞箭射中，死去。时年三十六岁。刘备极为痛惜，一说到庞统就流泪。为表彰他的功勋，任命他的父亲为议郎，后升任谏议大夫。刘备追赐庞统为关内侯，定其谥号为靖侯。
历史记载庞统字士元，襄阳人也。少时朴钝，未有识者。颍川司马徽清雅有知人鉴，统弱冠往见徽，徽采桑于树上，坐统在树下，共语自昼至夜。徽甚异之，称统当南州士之冠冕，由是渐显。后郡命为功曹。性好人伦，勤于长养。每所称述，多过其才，时人怪而问之，统答曰：“当今天下大乱，雅道陵迟，善人少而恶人多。方欲兴风俗，长道业，不美其谭即声名不足慕企，不足慕企而为善者少矣。今拔十失五，犹得其半，而可以崇迈世教，使有志者自励，不亦可乎？”吴将周瑜助先主取荆州，因领南郡太守。瑜卒，统送丧至吴，吴人多闻其名。及当西还，并会昌门，陆绩、顾劭、全琮皆往。统曰：“陆子可谓驽马有逸足之力，顾子可谓驽牛能负重致远也。”谓全琮曰：“卿好施慕名，有似汝南樊子昭。虽智力不多，亦一时之佳也。”三国志09的庞统绩、劭谓统曰：“使天下太平，当与卿共料四海之士。”深与统相结而还。
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