但很快，贾鲁率领元军前来包围了濠州城。城内的义军原本各自为政，彼此之间存在着诸多恩怨纠葛。然而，面对元军的威胁，他们不得不暂时搁置这些矛盾，团结起来共同守卫城池。
十二月，贾鲁再次率领元军包围了濠州城。城中的义军拼死抵抗，极力拒守，与元军展开了艰苦的拉锯战。濠州城的城墙在战火中被多次冲击，但义军凭借着顽强的意志和团结一心的精神，一次又一次地击退了元军的进攻。
1353年五月十六日，贾鲁在军中病死。元军失去了主将，军心动摇，最终不得不选择退兵，濠州城的围困得以解除。
经过长达数月的围城，濠州城内的粮食储备消耗殆尽。城中的军民生活陷入了极度艰难的境地。饥饿和疾病的阴影笼罩着整个城市，人们每天都在为生存而挣扎。城内的粮食价格飙升，普通百姓甚至难以购买到足够的食物来维持生命。义军的士兵们也面临着同样的困境，但他们依然坚守在城墙上，用自己的生命守护着这座城市。
朱元璋这时候自然也是十分艰难。他作为郭子兴的亲信和义女婿，奉郭子兴为主君，肩负着为郭家老小寻找粮食的重任。他深知，如果不能解决粮食问题，不仅郭家的安危难以保障，整个濠州城的军民也将陷入绝境。于是，他四处奔走，寻找解决办法。在一次偶然的机会中，他拜见了一位友人。这位友人被朱元璋的诚意所打动，慷慨地赠予了他数引盐。朱元璋如获至宝，他深知盐在当时是一种极为珍贵的物资，可以用它来换取粮食。于是，他驾舟前往怀远县，用这些盐换回了数十石粮食。当他将这些粮食交到郭子兴家时，郭子兴感激不已，称赞朱元璋为濠州城立下了大功。
十月，朱元璋又踏上了一段新的征程。他返乡招募士兵，希望通过扩充兵力来增强濠州城的防御力量。经过一番努力，他成功地招募了七百余人。当他带着这些新招募的士兵返回濠州城时，郭子兴大喜过望。他看到朱元璋的出色表现，深知他是一个不可多得的人才，于是任命朱元璋为镇抚，让他负责管理这些新兵。朱元璋从此肩负起了更重要的责任，他凭借着自己的智慧和勇气，带领着这些士兵在濠州城中继续为抵抗元军而努力奋斗。
当年冬天，濠州城内局势动荡不安。彭大自封为鲁淮王，赵均用则自称永义王。这两人在治理部众时手段极为严苛，驭下无道，导致他们所率领的部众行为暴横，经常欺压百姓，甚至在城内横行霸道，引起了众人的不满。朱元璋虽然在濠州城中地位逐渐提升，但他深知彭大和赵均用的为人，担心自己招募的兵力过多会引起他们的猜忌，从而祸及自身。于是，他谨慎行事，将自己招募的七百人交给了其他将领统领，只留下了徐达等二十多人在身边，这些人后来被称为“淮西二十四将”，成为朱元璋早期的核心力量。
朱元璋带着徐达等二十四人前往南边的定远县进行攻略。然而，在途中，朱元璋突然患上了重病，病情十分严重，不得不返回濠州城养病。这场病来得凶猛，朱元璋一度陷入昏迷，昏迷了半个多月才苏醒过来。在这期间，朱元璋的生死未卜，濠州城中的局势也变得更加复杂和微妙。
朱元璋醒来后过了几天，郭子兴故意扶着拐杖从朱元璋的屋前经过。郭子兴之前曾被赵均用和孙德崖拷打致伤，因此行动不便。他一边走，一边嘴里连连发出叹息之声，似乎在为某件事情感到惋惜。朱元璋当时还躺在床上养病，听到郭子兴的叹息声，便问旁边的人这是怎么回事。旁人告诉他，郭子兴听说城外远处有一个山寨，那里有一支队伍想要投靠濠州，但还在犹豫未决。郭子兴的一个朋友就在那个山寨中，他想派人去与对方联络，收服这支队伍，但可惜家中没有合适的人选，因此才叹惋可惜。
朱元璋虽然病还没彻底好，但他敏锐地察觉到郭子兴这是在故意暗示他，希望他能前往游说那支队伍。朱元璋深知，如果自己不去，郭子兴可能会对他这个干女婿产生不满，认为他是个无用之人。他不想被当作弃人，也不想让郭子兴失望。于是，当晚他强撑着病体，谒见郭子兴的寝室。郭子兴看到朱元璋进来，问道：“你来是为何？”朱元璋回答说：“听闻他方有想要来归附的，还未决定谁去做使者，我愿亲自前往。”郭子兴劝道：“你病才好一点，还不能出行。”但朱元璋知道郭子兴真正的意思，坚决要求前往。郭子兴见朱元璋态度坚决，最终答应了他的请求。
次日，朱元璋拖着病体，带着骑兵费聚二人、九个步兵，一共十来个人，往南边的定远县驴牌寨进发。一路上，朱元璋旧病复发，不得不停下养病三日。病刚好了些，他又立即加速前行。走了六十里，到了一个叫“大桥”的地方，旧病再度复发，于是又停下养病三日。接着赶路，又走了五十里，终于看到了对方的营垒。
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