但随着唐朝灭亡和五代十国时期的纷争，到了宋代，中原王朝已经失去了对西域的有效管辖。
唐宋时西域属于回鹘及吐蕃，元代时西域则属于察合台汗国统治。
直到此时的大明，才又有了经略西域的机会。
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因此，洪武十三年，朱元璋派出都督濮英统兵进攻哈密，占据此地的兀纳失里遣使投降，随后被朱元璋封为哈密国王，从此哈密国成为大明朝贡体系下的一个属国。
洪武二十四年，兀纳失里因为请求“以马市易”遭到大明拒绝而阻断从西域来的朝贡者，朱元璋遂命左军都督佥事刘真、甘肃都督宋晟率军攻占哈密。
次年，兀纳失里派遣使者贡马请罪，朱元璋恢复其国王之名。
洪武二十六年，兀纳失里病死，其弟安克帖木儿继为肃王，也就是大明册封的哈密王。
同年，陕西行都司徒置甘州，大明基本上实现了对河西走廊的有效管辖和军事控制。
然而，由于大明西北独特的地理和复杂的民族，特别是别失八里（东察合台汗国）占据西域，而西域与嘉峪关之间的广大区域仍有大量游牧部落生活，大明难以将资源有效地输送至遥远的西域。
永乐元年，朱棣遣使臣亦卜刺佥等受诏往哈密抚谕，允许哈密以马入大明市易。
此次诏谕与洪武年间不同，朱棣给予了哈密故元肃王安克帖末儿同大明互马的权力。
得到巨大经济利益的哈密王，选择在政治上臣服大明作为回应，向大明遣使，再三上表请求大明第二任皇帝朱棣赐他王爵。
因哈密王安克帖木儿遣使再三请求，朱棣遂以“前代王爵不足论，今但取其能，归心朝廷而封之，使守其地，绥抚其民”为由，封安克帖木儿为忠顺王。
就这样，哈密在实质上成为了大明的边防前哨，从而引起了哈密周边势力的不安。
历史上，在靖难之役时，之所以没有出现北元反攻大明的情况，不是北元不想，而是不能，主要有以下两个原因。
其一，洪武朝先后八次对漠北用兵，极大的削弱了北元的实力，尤其是捕鱼儿海之役后，蒙元各部分崩离析，各自为政，彼此之间矛盾频生，互相攻伐，难以聚集起来对大明发动有效的反攻。
其二，洪武朝对北元的用兵使得瓦剌趁机兴起，与鞑靼分庭抗礼，双方争斗不止，没有多余精力反攻大明。
然而，由于朱棣顺利继位，历史被改变，没有发生靖难之役。
因此，北元各部高层出于对大明的恐惧，企图通过高效率的“内斗清洗”来完成对手中权力的构建与集中，这便导致草原各部间发生的争权斗争比历史上更加激烈，事态变化的也更为迅速。
就在永乐元年，瓦剌发生内乱，坤帖木儿被杀，原脱古思帖木儿旧部阿鲁台等人乘机与瓦剌决裂，拥立窝阔台庶子合丹后裔鬼力赤为大汗。
同时瓦剌组成了以马儿哈咱为太师右丞相，也孙台为太傅左丞相，阿鲁台为太保、枢密院知院的汗廷内阁。
鬼力赤的祖上合丹是窝阔台庶子，在窝阔台家族地位较低，在蒙古大汗之位由窝阔台系转入拖雷系的斗争中，合丹投向蒙哥。
前元时，合丹后裔受封为陇王，被视为窝阔台家族的代表，素来与忽必烈元裔关系比较融洽，鬼力赤即位后，自然成为蒙古正统的代表。
哈密地区历来是窝阔台后王势力范围，但大明为了笼络西北蒙元诸王，朱棣继位不久后册封哈密王安克帖木儿为忠顺王。
与此同时，鞑靼部的扫胡儿与其弟荅剌赤八速台、迭儿必失等人告诉了鬼力赤一个重要消息，即兀良哈、哈密已经臣服大明朝廷。
鬼力赤得知此事后，决定夺取哈密，便多次派人南下窥伺哈密虚实。
不久，哈密忠顺王安克帖木儿被鬼力赤派人暗中毒死。
于是，哈密国的当权头目派遣使者，开始向大明禀奏忠顺王安克帖木儿已卒的消息。
而朱棣通过散布在大明西北的锦衣卫密探，提前获知了此事。
因为安克帖木儿无嗣，而安克帖木儿的侄子脱脱，却自幼被所俘，一直居住在大明境内。
朱棣自洪武二十六年入住东宫秉政之后，便派人寻到了脱脱，并收其为义子，加以抚养。
洪武三十一年五月，朱棣继位之后，任命已年满十六岁的脱脱担任宫中亲卫。
去年，哈密头目来告丧，并奏请朱棣允许脱脱回到哈密继位。
大明朝廷得知安克帖木儿之死的消息后，朱棣命礼部遣官赐祭，下诏命令脱脱袭封忠顺王，赐印诰、玉带、文绮，并赐其祖母及母文绮表里。
当时朱棣还担心哈密众人不服脱脱，特地派遣回回可察吉儿等人拜访脱脱的祖母速可失里及其头目。
去年，朱棣把宫中担任亲卫的义子安定王后裔脱脱空降哈密，可以说是大明朝廷干预哈密内部事务，重新进行西北战略布局的重大举措。
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