1528年，着名海军上将安德烈亚·多里亚与查理五世结盟，打败法国军队，使热那亚重新独立，也让查理有改善财政的机会。同年，热那亚的银行首次借贷给查理。
西班牙更积极在新大陆建立殖民地，在1530年代建立新格拉纳达（今哥伦比亚），在1536年建立布宜诺斯艾利斯。
西班牙曾订立法例，保护其美洲殖民地的原住民，首条法例在1542年建立。法例的法律意义，成为国际法的基础。欧洲殖民者借着殖民地的遥远，感到权力受制时，便发动叛乱，使部分新法律（Leyes Nuevas）被废除。
后来，约束力较弱的法律订立，用以保护原住民，但纪录显示这些法律效力不足。监护征赋制（Enienda）重新建立，印地安人不受保护，反而受到剥削。
1543年，法国国王弗朗索瓦一世宣布首次与奥斯曼帝国苏丹苏莱曼大帝结盟，并与奥斯曼军队占领西班牙控制的城市尼斯。
英王亨利八世虽然不满查理五世阻止他离婚，但更不满法国，所以跟查理五世一起侵略法国。虽然西班牙在萨伏伊的切雷索莱战役遭受重大挫败，但法国仍然难以威胁西班牙控制的米兰，又在北方败于亨利八世，故此被迫接受不利的条件。
查理五世的弟弟斐迪南领导奥地利军队，继续在东方与奥斯曼军队交战。查理则处理早前未解决的国内问题，由路德派德意志诸侯及其他新教邦国组成的施马尔卡尔登同盟。
1547年米尔贝格战役后哈布斯堡帝国的版图。1556年开始，版图由荷兰伸延至法国以东和意大利南部。西班牙哈布斯堡王朝保留了萨丁尼亚。
这个同盟已经跟法国结盟，并阻止一些德意志人企图破坏它的行动。可是，法王弗朗索瓦在1454年战败，使其与新教徒的同盟瓦解，令查理有可乘之机。
首先，在1545年，特伦托大公会议举行，查理尝试进行和谈。然而，新教领导层在会上感到被天主教徒出卖，于是参与由萨克森选帝侯莫里茨发动的战争。
于是，查理带领来自荷兰和西班牙的军队入侵德意志，希望能恢复帝国统治。1547年，查理的军队在重要的米尔贝格战役击败新教徒，令施马尔卡尔登同盟崩溃。
1555年，查理与新教邦国签署《奥格斯堡和约》，并根据他的“统治者的宗教乃人民的宗教”（拉丁语：cuius regio， eius religio）原则，重建德意志地区之稳定，但并不受西班牙和意大利宗教人士的欢迎。
查理对德意志的政策，令西班牙成为神圣罗马帝国内天主教和哈布斯堡王朝的保护者。这样的先例，在七十年后令西班牙参与战争，并结束其在欧洲的领导地位。
查理决定多在海岸与奥斯曼军队作战，结果牵制了奥斯曼军队企图在地中海东部进侵威尼斯共和国领土之攻势。当奥斯曼军队进犯西班牙东岸，查理才亲自率兵进攻非洲大陆（1545年）。
1555年，被关在修道院里的胡安娜女王驾崩，查理成为西班牙唯一君主。
查理五世唯一合法婚姻所生的儿子腓力二世（1556至98年在位）与叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的领地。
腓力视西班牙为他帝国的基础，但西班牙人口仅有法国的三分之一，难以为帝国提供足够的兵力。后来，腓力与玛丽·都铎联姻，使西班牙与英格兰结盟。
但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再与西班牙发生冲突。腓力二世继位后，继续进行西班牙与法国的战争，先后在皮卡第的圣康坦战役和格拉沃利讷战役击败法军。
1559年，两国签署《卡托-康布雷齐和约》，永久确认西班牙在意大利的主权。和约签署后庆祝典礼举行，亨利参加马上枪术比赛时被断矛插中，数天后去世。
在往后的三十年，法国陷入长期内战与动荡（请参看法国宗教战争），故此不能在欧洲强国竞赛中与西班牙和哈布斯堡王朝竞争。于是，由1559至1643年，没有法国威胁的西班牙国力达到巅峰，版图扩张至最大。
1557年，腓力二世统治的西班牙面对破产，于是给热那亚银行财团发展的机会。它们使德意志银行集团陷入混乱，并取代富格尔家族成为西班牙的金融巨头。哈布斯堡王朝制度累赘，热那亚银行为之提供流动借款和可靠的稳定收入。王朝则协助银行，将塞维利亚不太可靠、来自美洲的白银迅速运到热那亚，以提供更多资本。
1565年，佩德罗·梅嫩德斯·德阿维莱斯（Pedro Menendez de Aviles）创立圣奥古斯丁，并建立殖民地佛罗里达。
后来，法国海军军官让·里博（Jean Ribault）与150名同胞企图在西班牙佛罗里达建立非法殖民地，不久后被德阿维莱斯击败。圣奥古斯丁很快就成为重要的战略地点，让满载金银的西班牙船只从新大陆的殖民地航行到西班牙。
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