控制当今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陆西北部的印度—帕提亚王国在前1世纪与帕提亚帝国建立同盟关系。比瓦尔认为这两个国家在政治上互相视为平等。希腊哲学家阿波罗尼厄斯在42年拜访帕提亚帝国的瓦尔达内斯一世（40年～47年在位），瓦尔达内斯一世派出车队护送他到印度—帕提亚王国。阿波罗尼厄斯抵达印度—帕提亚王国首都塔克西拉，车队领袖将瓦尔达内斯一世可能以安息语所写的信函内容传达给印度的官员，阿波罗尼厄斯得以获上宾招待。
继中国汉武帝（前141年～前87年在位）在前138年～前129年派遣张骞出使中亚后，汉朝再在前121年遣使张骞拜访米特里达梯二世。汉朝使者与帕提亚帝国通过中亚的丝绸之路建立了正式的贸易关系，但两者没有订立军事同盟对抗匈奴帝国。帕提亚帝国向进行丝绸贸易的过境欧亚商旅抽税而致富，丝绸是罗马人入口的商品当中最昂贵的产品。从中国入口的珍珠也是高价的商品，中国人则购买帕提亚帝国的香料、香水及水果。帕提亚帝国以奇特的动物当作礼物送给汉朝宫廷，帕科罗斯二世（PacorusII）在87年将狮子和瞪羚送给汉章帝（75年～88年在位）。除了丝绸之外，罗马商人购买印度的铁、香料及皮毛，穿越帕提亚帝国的商旅将西亚及罗马的贵重玻璃器皿带到中国。
亚美尼亚
印度西北部的大月氏所建立的贵霜帝国保障了帕提亚帝国东部的安全，因此帕提亚帝国自公元前1世纪中开始致力于对抗西部的罗马，拱卫西部疆域的安全。米特里达梯二世征服了亚美尼亚的一年后，来自奇里乞亚的罗马资深执政官卢基乌斯·科尔内利乌斯·苏拉与帕提亚帝国使节欧洛巴佐（Orobazus）于幼发拉底河会晤，双方同意以幼发拉底河为罗马与安息的国界，但是作者罗丝·玛丽·谢尔登认为苏拉的权力只局限于将谈判条件传达给罗马当局。
在达成了协议后，帕提亚帝国仍发兵叙利亚，讨伐部落领袖劳迪丝及其塞琉古盟友安条克十世（前95年～前92年在位），安条克十世战死。末代塞琉古帝国皇帝之一的德米特里三世（DemetriusIII）派遣军队围攻庇哩亚（今阿勒颇），帕提亚帝国派出援军驰援，结果德米特里三世被击败。
继米特里达梯二世之后，戈塔尔泽斯一世及奥罗德斯一世分别管治巴比伦尼亚及帕提亚，这种分离的君主体制削弱了帕提亚帝国，使亚美尼亚的提格兰二世吞并了美索不达米亚西部，这个地区在萨纳特鲁斯（Sanatruces）统治时期才得以收复。第三次米特拉达梯战争爆发后，提格兰二世的盟友本都王国国王米特里达梯六世请求帕提亚帝国支援以对抗罗马人，萨纳特鲁斯拒绝了他。罗马军官卢库卢斯（Lucullus）在前69年进攻亚美尼亚首都提格雷诺塞塔（Tigranocerta），米特里达梯六世及提格兰二世向帕提亚帝国弗拉特斯三世（PhraatesIII，前71年～前58年在位）求援，弗拉特斯三世同样不予理会。提格雷诺塞塔陷落后，弗拉特斯三世与卢库卢斯重申幼发拉底河是两国的国界。
弗拉特斯三世被儿子奥罗德斯二世和米特里达梯三世暗杀，奥罗德斯二世转而对付米特里达梯三世，米特里达梯三世由米底亚逃亡到罗马控制的叙利亚，罗马的叙利亚总督奥卢斯·加比尼乌斯率军抵达幼发拉底河支援米特里达梯三世，但他在不久后便掉头援助托勒密十二世（前53年～前34年在位）敉平埃及的动乱Bivar（1983年），第48～49页Brosius（2006年），第94～95页。米特里达梯三世失去了罗马的帮助仍能征服巴比伦尼亚，并在塞琉西亚铸造硬币。前54年，奥罗德斯二世部下的将军苏雷纳（Surena）收复塞琉西亚，将米特里达梯三世处死。
前三头同盟之一的克拉苏后来成为了叙利亚总督，他在前53年入侵帕提亚，为米特里达梯三世提供迟来的支援。正当他的军队抵达卡雷（今土耳其东南的哈兰）的时候，奥罗德斯二世却入侵亚美尼亚，阻止罗马的盟友阿尔塔瓦兹德二世响应。奥罗德斯二世说服阿尔塔瓦兹德二世达成联姻，奥罗德斯二世的儿子帕科罗斯一世迎娶了阿尔塔瓦兹德二世的姐妹。
苏雷纳率领骑兵迎击克拉苏，苏雷纳的军队以1，000名长矛骑兵、9，000名弓骑兵组成，他们在数量上不及四倍于他们的罗马军队，克拉苏率领的军队由七个罗马军团及包括高卢人和轻骑兵的预备军组成。苏雷纳军中的1，000头骆驼带备辎重，为安息弓骑兵提供大量箭矢，他们采用“安息回马箭”战术，骑兵佯装撤退，然后回身射击敌人。这个战术配合使用复合弓重创了克拉苏的骑兵，20，000名罗马战士阵亡，约10，000人被俘，另外10，000人向西逃走，克拉苏逃到亚美尼亚郊外。苏雷纳向克拉苏提出进行谈判，克拉苏接受了这个提议，当他来到苏雷纳的军营时，他部下一名初级军官怀疑有诈，并与安息人爆发冲突，克拉苏被杀。
卡雷战役的失败是罗马史上最严重的一次军事失利，相反帕提亚帝国的胜利刻画出他们是罗马难以应付的对手。苏雷纳在战后带同军队、战俘及战利品越过700公里抵达塞琉西亚举行庆典。不久后，奥罗德斯二世猜忌苏雷纳对王位的野心，于是将他处死。
受到战胜克拉苏的刺激，安息人试图征服罗马控制的西亚地区，储君帕科罗斯一世及其军官奥萨凯在前51年突袭叙利亚及安条克，但他们最终被盖乌斯·卡西乌斯·朗基努斯击退，奥萨凯被伏兵所杀。罗马执政官庞培与凯撒为了争夺权力而爆发战争，安息人支持庞培，甚至派遣军队参加前42年的腓立比战役。前40年，效忠凯撒和布鲁图的将军昆图斯·拉宾努斯（QuintusLabienus）与帕提亚帝国一起对抗后三头同盟，帕科罗斯一世在翌年与他一起征战叙利亚。由于安东尼前往亚平宁半岛召集军队对抗政敌屋大维，并在布林迪西进行谈判，故他未能领导军队抵抗安息人的入侵。
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